環(huán)肽的合成方法研究論文 .doc

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1、環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文環(huán)肽的合成方法研究論文　　多肽藥物在治療上的重要性，越來越引起廣大藥學工作者的重視。根據肽鏈的構成可將多肽分為同聚肽和雜聚肽兩大類，前者完全由氨基酸組成，后者是由氨基酸部分和非氨基酸部分組成的，如糖肽。根據肽鍵的結構又分為直鏈肽和環(huán)

2、肽。其中直鏈肽的研究最為廣泛和深入，尤其在直鏈肽的合成技術方面無論是液相法還是固相法都已成熟。雖然許多直鏈肽體外具有很好的生物活性和穩(wěn)定性，但是進入體內后活性很快消失。因為體內環(huán)境復雜，存在各種各樣的酶。直鏈肽在酶的作用下很快降解，導致活性喪失[1-2]。另外，直鏈肽在液相里的構象柔性使得不大容易符合受體的構象要求。這些不利因素造成多肽藥物仍有許多問題有待解決。為了得到生物活性優(yōu)秀半衰期長，受體選擇性高的多肽，文獻報道過很多多肽改造的方法，其中包括將直鏈肽改造成環(huán)肽[3-8]。這種大環(huán)分子具有明確的固定構象[9]，能夠與受體很好地契合

3、，加上分子內不存在游離的氨端和羧端使得對氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低[10-12]。一般地說，環(huán)肽的代謝穩(wěn)定性和生物利用度遠遠高于直鏈肽[13]。鑒于環(huán)肽的諸多優(yōu)點，近年來對多肽研究的熱點已轉移到環(huán)肽的合成和生物評價上?！　「鶕h(huán)肽的環(huán)合方式又分為首尾相連環(huán)肽、側鏈和側鏈相連環(huán)肽(Sidechain-to-sidechain)[14]、側鏈和端基相連環(huán)肽[15]、含二硫橋的環(huán)肽[16-18]、以及含有其他橋連結構的環(huán)肽[19-23]。從合成方法上講，首尾相連的環(huán)肽的合成難度最大。因為環(huán)肽的前體-直鏈肽的肽鍵具有很強的p鍵特征，分子更

4、偏愛形成反式構象，呈舒展狀態(tài)，造成屬于反應中心的端基的羧基和氨基在空間上距離較遠，不利于發(fā)生分子內縮合反應，有利于分子間縮合?！　∈孜蚕噙B的環(huán)肽通常是N端和C端游離的直鏈肽在稀溶液中由羧基和氨基形成酰氨鍵來合成。直鏈前體中的氨基酸種類和數目對成環(huán)的難易程度和環(huán)肽的收率起著至關重要的作用。甘氨酸、脯氨酸或D-構型氨基酸具有誘導b-轉角的作用，常被認為可增加成環(huán)的可能性和收率[24-25]。　　1.合成首尾相連環(huán)肽的經典方法　　合成首尾相連環(huán)肽的經典方法是在稀溶液(10-3~10-4M)中，將保護的線性前體選擇性地活化并環(huán)合。常用活潑酯法

5、和迭氮法。　　活潑酯法　　活潑酯法中活化羧基和環(huán)合反應是分兩步進行的?；顫婖ハ鄬芊€(wěn)定，一般不需要純化可直接用于環(huán)合反應。幾乎所有可用于偶聯反應的活潑酯都可用于合成環(huán)肽，主要有對硝基酚酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、五氟苯酯和2,4,5-三氯苯酚酯。線性多肽的C端羧基與對硝基酚、N-羥基琥珀酰亞胺、五氟苯酚或2,4,5-三氯苯酚，在DCC或其他縮合劑存在下，于低溫反應，很容易得到相應的活潑酯。這種N端通常帶有BOC或Z保護的活潑酯在酸性條件下脫去保護基，形成活潑酯的氫鹵酸鹽，在弱堿性稀溶液中，如在吡啶，DMF或二氧六環(huán)一類介電常數較大的溶劑

6、中，保持pH8~9，加熱或室溫攪拌數小時至數日，最終可得到環(huán)肽?！　ο趸吁シā　ο趸吁シê铣森h(huán)肽的通式如Scheme1[26]　　Cyclo(b-Ala-Phe-Pro)的合成中應用了對硝基酚酯法。Boc-b-Ala-Phe-Pro-OH在乙酸乙酯中與摩爾量對硝基酚混合，DCC為縮合劑，得到Boc-b-Ala-Phe-Pro-ONp，經TFA脫去Boc，以和為堿，二氧六環(huán)為溶劑，室溫反應，得到收率為32%的環(huán)三肽[27]。對硝基酚酯法的優(yōu)點在于對硝基酚價廉易得，缺點是過量的對硝基酚不易完全除去，產物不易純化，顏色發(fā)黃?！　×u基

7、琥珀酰亞胺酯法：　　該方法原理與對硝基酚法一致，唯一不同點在于線性多肽的C端羧基在縮合劑EDC的存在下與N-羥基琥珀酰亞胺縮合，形成直鏈多肽的N-羥基琥珀酰亞胺酯。應用這種方法Toshihisa等在吡啶溶液中合成了cyclo和cyclo，收率分別為15%和12%。二者為非對映異構體，前者具有植物生長抑制作用，后者卻表現為植物生長促進作用[28]?！　∥宸椒吁シǎ骸　∵@類活潑酯用于環(huán)肽的合成是近年才發(fā)展起來的。Joullie在合成天然環(huán)肽生物堿SanjoinineG1和其C11位對映異構體時在環(huán)合步驟中就應用了五氟苯酚酯法。首先以D-

8、絲氨酸為原料，經多步反應得到環(huán)合前體，用五氟苯酚活化羧基，N端芐氧羰基經氫解脫掉后，以4-吡咯烷吡啶為催化劑，在二氧六環(huán)中回流，最終得到兩個互為異構體的混合物，收率分別為27%和22%[29-30]，環(huán)合步驟如下圖：