42雙氯芬酸鈉腸溶片原研處方工藝分析

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1、1?概述雙氯芬酸鈉腸溶片原研單位為諾華制藥，已經(jīng)進(jìn)口到中國(guó)。適應(yīng)癥為1.炎性和退行性風(fēng)濕?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎。脊椎痛性綜合征。2.非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕性病，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎，肌痛及運(yùn)動(dòng)后損傷性疼痛等。3.痛風(fēng)急性發(fā)作。4.創(chuàng)傷后及術(shù)后炎癥性疼痛如：創(chuàng)傷后，勞損后，牙痛，頭痛等；婦科中出現(xiàn)的疼痛或炎癥，例如：原發(fā)性痛經(jīng)或附加炎。5.對(duì)耳、鼻、喉的嚴(yán)重痛性感染可作為輔助治療藥，例如：咽扁桃體炎，耳炎。原發(fā)疾病可根據(jù)一般治療原則給予適當(dāng)?shù)闹委煛?.對(duì)成年和兒童的發(fā)熱

2、有解熱作用。藥效作用分組：抗炎和抗風(fēng)濕藥物，非紿體類，乙酸衍生物和相關(guān)物質(zhì)（ATC編碼：M01AB05）o作用機(jī)理本品含雙氯芬酸鈉系非曲體類化合物，具有明顯的抗風(fēng)濕、消炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。試驗(yàn)證明，抑制前列腺素合成是雙氯芬酸鈉藥理作用的主要機(jī)制。前列腺素是導(dǎo)致炎癥、疼痛和發(fā)熱的主要因素。用本品治療風(fēng)濕病，其抗風(fēng)濕和鎮(zhèn)痛作用都有很好的臨床效果，特點(diǎn)是明顯地緩解臨床體征和癥狀，如靜息時(shí)疼痛，運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛，晨僵及關(guān)節(jié)腫脹，并能改善其功能。對(duì)創(chuàng)傷后和術(shù)后的炎癥，本品可迅速緩解自發(fā)性疼痛，運(yùn)動(dòng)性疼痛，并能減輕炎性水腫和創(chuàng)傷性水

3、腫。對(duì)于原發(fā)性痛經(jīng)，本品可緩解其疼痛并減少出血。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本品對(duì)中度至重度非風(fēng)濕性疼痛療效顯著。體外試驗(yàn)表明，在相當(dāng)于體內(nèi)能達(dá)到的濃度水平，本品不抑制軟骨屮蛋白多糖的生物合成。臨床前安全數(shù)據(jù)雙氯芬酸前臨床數(shù)據(jù)來(lái)自于急性和重復(fù)劑量毒性研究，遺傳毒性,致突變毒性及致癌性研究,研究顯示治療劑量不會(huì)對(duì)人類產(chǎn)生特殊危害。沒(méi)有證據(jù)顯示在小鼠、大鼠或家兔中雙氯芬酸有潛在的致畸作用。雙氯芬酸不影響大鼠親代的生育能力。其后代在產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后的發(fā)育也沒(méi)有受到影響。吸收：當(dāng)腸溶片通過(guò)胃進(jìn)入小腸之后，其中的雙氯芬酸可迅速完全地被吸

4、收。盡管如此，rh丁-本品為腸溶劑型，可能延遲起效時(shí)間。用餐時(shí)服藥，可降低藥物吸收速度，但并不減少藥物活性物質(zhì)的吸收量。服用兩片（50mg）后，平均2小吋即可達(dá)到平均峰值血藥濃度1.5pg/ml（5Mmol/L）,其血藥濃度與用藥劑量呈線性關(guān)系。如飯時(shí)或飯后服用本藥，其通過(guò)胃部時(shí)間將比飯前服用耍慢，但雙氯芬酸的吸收量不變。由于藥物首次通過(guò)肝臟時(shí)約有1/2的活性物質(zhì)被代謝（首過(guò)效應(yīng)），所以口服或直腸給藥的藥—時(shí)曲線下面積（AUC）約是非腸道給藥同等劑量AUC的1/2。給予兒童和成人等價(jià)劑量（mg/kg體重）后，其觀察

5、到的血藥濃度相似。當(dāng)重復(fù)給藥時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)行為不變。按推薦時(shí)I'可I'可隔給藥，未出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。分布：雙氯芬酸的血清蛋白結(jié)合率為99.7%,其屮主要是與白蛋白結(jié)合（99.4%）。計(jì)算所得表觀分布容積為0.12-0.17L/kgo雙氯芬酸可進(jìn)入滑液，當(dāng)血漿濃度到達(dá)峰值后約2-4小吋內(nèi)測(cè)得滑液中濃度最高。藥物在滑液中的表觀消除半衰期為3-6小時(shí)。這意味著，在用藥后僅2小時(shí)，滑液中活性物質(zhì)的濃度就已經(jīng)高于它在血漿中的濃度，并能維持12小時(shí)。生物轉(zhuǎn)化：部分原形分子經(jīng)葡萄糠醛酸化進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，但主要轉(zhuǎn)化途徑為單疑化、多疑化

6、或甲基化反應(yīng)，產(chǎn)生幾種酚酸類代謝產(chǎn)物（3'—輕基，4,—輕基，5'-輕基，4,,5—輕基和3'—疑基一4,—甲氧基一雙氯芬酸），然后大部分發(fā)生葡萄糖醛酸化。其中兩種代謝產(chǎn)物有生物活性，但其活性遠(yuǎn)小于雙氯芬酸。消除：血漿中，雙氯芬酸的總清除率為263±56ml/min（平均值土標(biāo)準(zhǔn)差）,其血漿消除半衰期為1-2小時(shí)。四種代謝產(chǎn)物（含兩種活性代謝物）同樣具有短的血漿半衰期為1-3小時(shí)。3'一甕基一4‘一甲氧基一雙氯芬酸有比較長(zhǎng)的血漿半衰期。然而，此代謝物實(shí)際上沒(méi)有活性。給藥劑暈的約60%以原型分子的葡萄糖醛酸化結(jié)合物和

7、代謝物的形式經(jīng)腎臟排泄，后者屮的人多數(shù)也轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸化結(jié)合物。原形藥物的排泄不足1%。劑量的其余部分是以代謝物的形式，通過(guò)膽汁排泄到腸道中，從糞便中清除。特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)：未觀察到藥物的吸收、代謝或排泄與年齡有相關(guān)性。對(duì)已知腎功能不全的患者，按常規(guī)劑暈治療時(shí)，從單劑暈的代謝動(dòng)力學(xué)看，原型藥物不會(huì)產(chǎn)生蓄積。當(dāng)肌酊清除率＜10ml/min時(shí)，計(jì)算所得羥基代謝物穩(wěn)態(tài)血漿水平比正常人高出大約4倍,然而這些代謝物最終可以經(jīng)膽汁被清除。對(duì)已知肝功能不全的患者（如慢性肝炎，非失代償性肝硬化），雙氯芬酸的代謝動(dòng)力學(xué)和

8、代謝情況與無(wú)肝病的患者相同。原料藥性質(zhì)原料藥性質(zhì)解離常數(shù)：pKa=4.0在各溶出介質(zhì)中的溶解度：pHl.2：0.000825mg/mlpH4.0：0.00557mg/mlpH6.8：12.2mg/ml水：17.2mg/ml在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性：水：未測(cè)定。在各pll值溶岀介質(zhì)中：未測(cè)定。光：未測(cè)定。BCS分類：II類（低溶解-高滲透）2.上市情況國(guó)內(nèi)雙氯芬