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《孟魯司特鈉關(guān)鍵中間體的合成工藝研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、孟魯司特鈉關(guān)鍵中間體的合成工藝研究 摘要：本論文對抗哮喘藥孟魯司特鈉的重要中間體（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成方法進(jìn)行了研究。 關(guān)鍵詞：孟魯司特鈉；中間體；合成 孟魯司特是默克公司研制開發(fā)出的一種高選擇性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受體拮抗劑，它能競爭性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結(jié)合。最早是作為一種新型的非甾體類抗哮喘藥而被應(yīng)用的，并且在臨床上取得了肯定的效果。[1]隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)孟魯司特不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的
2、應(yīng)用價值。孟魯司特鈉的化學(xué)名為[R-（E）]-1-[[[1-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羥基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙基乙酸鈉，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。 由于孟魯司特鈉的合成步驟較多，其價格一直居高不下，對其大量生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用造成了嚴(yán)重的阻礙。（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是孟魯司特鈉合成步驟中的重要中間體，幾乎所有合成孟魯司特的路線都要通過這個中間體[2，3]，所以該中間體合成工藝直接關(guān)系到孟魯司特鈉生產(chǎn)的總收率及成本。因此研究開發(fā)該
3、中間體的新合成路線，具有十分重要的經(jīng)濟價值和社會意義。 1.實驗材料6 本實驗所用試劑和溶劑均為市售化學(xué)純或者分析純，文中提及的干燥溶劑的制備方法均為二次蒸餾收集沸點恒定的餾分。 2.合成路線 在本研究中，經(jīng)分析總結(jié)每一條孟魯司特鈉合成路線的優(yōu)缺點和大量試驗最終成功摸索出一條新的孟魯司特關(guān)鍵中間體合成路線。該路線以廉價的間溴苯甲醛（化合物B）作為起始原料，經(jīng)過6步反應(yīng)，得到終產(chǎn)品。先用乙二醇將其羰基進(jìn)行保護(hù)生成化合物C，然后將化合物C做成格氏試劑在室溫下與醋酐反應(yīng)生成1-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]乙酮（化合物D）。接著在鈉
4、氫的作用下與碳酸二甲酯縮合生成3-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]-3-氧代苯丙酸甲酯（化合物E），再與2-溴甲基苯甲酸甲酯縮合生成2-[3-（3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物F）。接下來在鹽酸作用下脫去乙二醇保護(hù)，采用Krapcho脫羧反應(yīng)脫去甲酯基，得到2-[3-（3-甲?；?苯基）-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物G）。最后再經(jīng)過與7-氯-2-甲基喹啉縮合得到終產(chǎn)物（化合物A），具體路線如圖2所示?！ ?.實驗操作 （1）化合物C的合成操作 將20.0g間溴苯甲醛、33.5g己
5、二醇和2.1g對甲苯磺酸加到250ml圓底燒瓶中，加入100ml正己烷溶解，然后加上分水器和回流冷凝管，將反應(yīng)在加熱回流狀態(tài)下攪拌。TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)時間約為10小時?！ 》磻?yīng)結(jié)束后，先將反應(yīng)溫度降到室溫，靜置分層，下層為剩余的乙二醇，棄去。上層溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，然后用乙酸乙酯（40ml6×3）萃取，合并有機相。有機相用飽和食鹽水（30ml×2）洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，得到23.1g化合物C，為無色透明油狀物，產(chǎn)率93.7%?！ 。?）化合物D的合成操作 將20.0g化合物C溶于100ml干燥的四氫呋喃中，在
6、氮氣保護(hù)下慢慢的滴加到裝有2.3g鎂屑的250ml圓底燒瓶中，控制反應(yīng)的溫度低于20℃，滴加完成后在室溫下攪拌3小時左右，直到鎂屑基本上消失。然后將制得的格氏試劑在氮氣的保護(hù)下慢慢的滴加到溶于20ml干燥的四氫呋喃的醋酐（17.9g）中。滴加過程中要用冰浴控制反應(yīng)的溫度在5℃以下。滴加完成后再在冰浴下反應(yīng)1小時，然后慢慢的升到室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)時間約為6小時。 反應(yīng)完成后慢慢的向反應(yīng)體系中加入200ml水，接著用10%的氫氧化鈉溶液中和過量的醋酐。然后用乙酸乙酯（50ml×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（30ml×2）洗滌，無水硫
7、酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化（硅膠200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到淡黃色油狀物13.5g，產(chǎn)率80.2%。 ?。?）化合物E的合成操作 將12.0g化合物D溶于50ml干燥的DMF中，在氮氣保護(hù)和冰浴條件下，慢慢的滴加到裝有3.1g鈉氫和20ml干燥DMF的圓底燒瓶中，在0℃下攪拌1小時，隨后升至室溫攪拌1小時。將6.2g碳酸二甲酯溶于30ml干燥DMF中，在冰浴條件下慢慢的滴加到反應(yīng)體系中，滴加過程中控制反應(yīng)溫度在-10℃到0℃6之間。滴加完成1小時后升至室溫攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)時間約為3小時。
8、 反應(yīng)完成后向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有機相用飽和食鹽水（30ml×2）洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)
