tgf—β亞型在創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成中作用

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1、TGF—B亞型在創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成中作用創(chuàng)傷愈合有兩種形式，完全性修復(fù)（即再生）和瘢痕性愈合。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B（transforminggrowthfactorB,TGF-P）是迄今為止與創(chuàng)傷愈合關(guān)系最為密切的生長(zhǎng)因子，TGF-B至少有6個(gè)亞型，各亞型之間有64%?82%的同源性[1],在成人皮膚組織中，TGF-Bl、B2、B3三種異構(gòu)體均有陽(yáng)性表達(dá)°TGF-B1、B2、B3參與創(chuàng)傷愈合的諸多步驟：炎癥反應(yīng)、促血管新生、成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成與分解以及新的ECM重建。以往研究大都聚焦于TGF-B亞型對(duì)創(chuàng)傷愈合的促進(jìn)作用，但TGF

2、-B亞型在創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成中的具體作用機(jī)制尚未明晰，且近年有關(guān)TGF-B亞型對(duì)創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成有負(fù)性作用的報(bào)道逐漸增多。本文的目的在于系統(tǒng)梳理TGF-B亞型對(duì)創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成的正反兩方面作用，找出存在的疑點(diǎn)與矛盾，展望實(shí)現(xiàn)皮膚創(chuàng)傷再生修復(fù)的可能研究途徑。1TGF-B1在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中的作用正常皮膚創(chuàng)傷形成初期，TGF-B1在創(chuàng)緣皮膚中的含量即明顯增加[2],并在創(chuàng)傷愈合過(guò)程中持續(xù)高表達(dá)，而在慢性難愈創(chuàng)面中往往觀(guān)察到TGF-31低信號(hào)[3-5],提示TGF-B1可促進(jìn)創(chuàng)面愈合。然而，Smad缺陷小鼠以及正常小鼠應(yīng)用TGF

3、-B1受體（TBR）拮抗劑后都表現(xiàn)出再上皮化加速，創(chuàng)傷愈合加速［6-8］,提示TGF-B1可能對(duì)創(chuàng)面愈合有負(fù)性作用。在無(wú)瘢痕愈合研究中，發(fā)現(xiàn)前2/3孕期間胎兒皮膚傷口中TGF-B1呈明顯的低表達(dá)［9］,在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中TGF-B1明顯高表達(dá)，而在正常皮膚中幾乎不表達(dá)［10］,推測(cè)TGF-B1可促進(jìn)瘢痕形成。然而，TGF-B1的抗炎作用［11］、對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)及胎兒成纖維細(xì)胞的抑制作用［12］,又與早期胎兒創(chuàng)傷無(wú)收縮、無(wú)炎癥的無(wú)瘢痕愈合相吻合，提示TGF-B1可能對(duì)瘢痕形成有抑制作用。總體上，創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成中TG

4、F-B1的作用機(jī)制可以概括為以下幾方面：①TGF-B1刺激成纖維細(xì)胞增殖，并促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化［13］。TGF-B1還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞［14］,有利于收縮創(chuàng)面，早期閉合傷口。TGF-B1可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)早期血管重建［15］,有利于肉芽形成。TGF-B1可明顯刺激真皮乳頭細(xì)胞發(fā)生纖維樣改變［16］,促進(jìn)創(chuàng)面愈合和瘢痕形成。但對(duì)KC,TGF-B1卻可使其停留在G0/G1期［17］,抑制其增殖,從而抑制創(chuàng)面上皮化。另外，TGF-B1對(duì)不同年齡皮膚成纖維細(xì)胞的作用不同：抑制胎兒成纖維細(xì)胞，而刺激成人

5、成纖維細(xì)胞增生［12,18］,說(shuō)明個(gè)體發(fā)育不同階段，TGF-B1對(duì)創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成的作用不同，然其具體機(jī)制尚不明確；②TGF-B1有趨化作用，使成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞［19］和炎癥細(xì)胞向傷口聚集，啟動(dòng)并刺激創(chuàng)傷早期炎癥反應(yīng)[20],促進(jìn)肉芽組織形成。TGF-B1過(guò)表達(dá)可延長(zhǎng)創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，抑制創(chuàng)面愈合[21],進(jìn)而促進(jìn)瘢痕形成；③TGF-B1刺激I、III型膠原蛋白、纖維黏連蛋白、彈性蛋白、整合素、腱糖蛋白-C等多種ECM成分合成與沉積[22-23],促進(jìn)創(chuàng)面愈合。并且，TGF-01刺激產(chǎn)生的膠原多為I型膠原，特點(diǎn)為膠原纖維粗，

6、不易降解，增強(qiáng)了創(chuàng)面抗?fàn)繌埩?，促進(jìn)瘢痕形成。另外，膠原的降解和重排受基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及組織抑制劑(TIMPs)調(diào)節(jié)，TGF-B1促進(jìn)TIMPs而抑制MMPs表達(dá)[24],創(chuàng)傷愈合后期TGF-B1的持續(xù)高表達(dá)破壞了膠原代謝平衡，引起膠原纖維增生過(guò)度、排列紊亂，繼而發(fā)生纖維化[25]；④TGF-B1可誘導(dǎo)與創(chuàng)傷愈合相關(guān)的多種生長(zhǎng)因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、TGF-a等，間接促進(jìn)創(chuàng)面愈合。對(duì)于Smad缺陷小鼠以及正常小鼠應(yīng)用TBR拮抗劑后表現(xiàn)出的再上皮化加速，創(chuàng)傷

7、愈合加速[6-8],考慮有以下原因：①TGF-B1對(duì)KC增殖的抑制作用是通過(guò)Smads通路實(shí)現(xiàn)的，且相比其他細(xì)胞及細(xì)胞基質(zhì)，KC對(duì)早期創(chuàng)面上皮化起主導(dǎo)作用；②TGF-B1對(duì)成纖維細(xì)胞及細(xì)胞基質(zhì)等增殖的刺激作用，可通過(guò)非Smad通路實(shí)現(xiàn)，而上述實(shí)驗(yàn)用的抑制劑不能阻斷TGF-B1的所有通路；③當(dāng)TGF-B1通路阻斷時(shí)，其它促進(jìn)創(chuàng)面愈合的因子活性會(huì)代償性增加，部分彌補(bǔ)TGF-B1信號(hào)缺如對(duì)創(chuàng)面愈合的負(fù)性作用（見(jiàn)圖1）。1TGF-02在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中的作用TGF-B2對(duì)創(chuàng)傷愈合的作用與TGF-B1基本一致，在難愈性創(chuàng)面及慢性炎癥皮膚

8、中TGF-B2與TGF-B1均呈現(xiàn)低表達(dá)［26］,應(yīng)用TGF-B2可明顯增大創(chuàng)傷形成的瘢痕面積［27］。TGF-32與TGF-B1—樣可以刺激成纖維細(xì)胞增生，刺激I、III型膠原及a-SMA表達(dá)［28］,增強(qiáng)愈合創(chuàng)面的抗張強(qiáng)度［29］,說(shuō)明TGF-