淺談氟喹諾酮類藥的藥理特點(diǎn)周宗義

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1、淺談氟卩奎諾酮類藥的藥理特點(diǎn)周宗義周宗義(興山縣人民醫(yī)院湖北興山443700)【摘要】氟唾諾酮類藥物是指含氟的第三、四代嗪諾酮藥物，由于在原有的結(jié)構(gòu)中引入了氟，致使其在藥代動(dòng)力學(xué)和臨床應(yīng)用諸方面得以擴(kuò)展，具有良好的療效價(jià)格比。隨著β-內(nèi)酰胺類和氨基糖貳類藥物的耐藥菌株的增加，氟唾諾酮類藥物越來越受到臨床工作的重用。因此，為便于臨床上正確地使用該類藥物,現(xiàn)就它們的藥理特點(diǎn)做一簡單的綜述?！娟P(guān)鍵詞】氟唾諾酮類藥理【中圖分類號(hào)】R96【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)］2095-1752(2012)07-0358-011抗菌活性廣泛1.1木類藥物對(duì)G+球

2、菌和G?菌都具有抗菌作用，但抗菌活性較對(duì)腸桿菌科細(xì)菌差。第三代：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星等均具有殺菌作用。以環(huán)丙沙星為最強(qiáng)。諾氟沙星對(duì)革蘭陽性球菌幾乎無效。第四代：司帕沙星增強(qiáng)了對(duì)G+菌的抗菌作用，特別是對(duì)厭氧菌的作用，綜合臨床療效達(dá)到或超過β?內(nèi)酰胺類抗牛素。1.2對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有良好的殺滅作用，其中以環(huán)丙沙星為最強(qiáng),依次為司帕沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、諾氟沙星。1.3對(duì)奈瑟菌屬的作用以司帕沙星的活性為強(qiáng)，并且強(qiáng)于頭孑包曝月虧，頭孑包他喘等。1.4對(duì)流感嗜血桿菌的抗菌活性依次為：司帕沙星>環(huán)

3、丙沙星>氧氟沙星>培氟沙星。1.5對(duì)綠膿桿菌的抗茵活性以環(huán)丙沙星最強(qiáng)。諾氟沙星幾乎無活性。1.6對(duì)厭氧菌的作用以氧氟沙星為強(qiáng)，環(huán)丙沙星次之。1.7環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效。1.8司帕沙星、左氧氟沙星對(duì)衣原體和支原體有很強(qiáng)的抗菌活性。2獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制本類藥物主要是通過抑制G?細(xì)菌內(nèi)的DNA冋旋酶和G+細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,導(dǎo)致細(xì)菌不能控制mRNA和蛋白質(zhì)的合成，DNA不能復(fù)制，進(jìn)而影響染色體的形成，細(xì)菌最終不能分裂和死亡。故而為快速殺菌劑。因本類藥物作用機(jī)制獨(dú)特，并且與其它藥物無交叉耐藥現(xiàn)象，故可以和β-

4、內(nèi)酰胺類、氨基糖貳類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)其抗菌作用。3氟嗤諾酮類藥物的耐藥機(jī)制3.1拓?fù)洚悩?gòu)酶II基因突變引起靶酶DNA冋旋酶的改變，是主要的耐藥機(jī)制。拓?fù)洚悩?gòu)酶II又常稱為DNA冋旋酶，為一個(gè)四聚體，由2個(gè)A亞基和2個(gè)B亞基組成，分別由gyrA和gyrB編碼，DNA冋旋酶催化DNA逆向超螺旋，當(dāng)嗤諾酮類藥物抑制此酶活性時(shí)，將阻止DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄，染色體分離及其他功能，從而達(dá)到殺菌目的。冋旋酶基因突變引起的耐藥，在大腸埃希菌中研究較多，大腸埃希菌gyrA基因序列上，67-106殘基區(qū)域常發(fā)生突變，因而命名為座諾酮類藥物耐藥決定區(qū)，

5、每一種gyrA突變都可造成對(duì)座諾酮類所有藥物交叉耐藥，當(dāng)同一基因上發(fā)生2個(gè)以上位點(diǎn)的突變時(shí)，引起的耐藥頻率遠(yuǎn)高于單位點(diǎn)突變。嗤諾酮耐藥基因突變?cè)谌旧w上，至今尚未見質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥的報(bào)道。DNA冋旋酶突變的精確機(jī)制目前還不很清楚，QRDR可能位于座諾酮類藥物作用區(qū)內(nèi)或在其附近，gryA的改變產(chǎn)生耐藥有兩種解釋，種是由于酶結(jié)構(gòu)的改變引起空間上的障礙，阻止嗤諾酮類藥物進(jìn)入嗤諾酮類藥物作用區(qū)；另-?種是由于物理化學(xué)變化干擾座諾酮類藥物一酶DNA相互作用。3.2拓?fù)洚悩?gòu)酶IV拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變，產(chǎn)生對(duì)藥物的低水平耐藥。當(dāng)拓?fù)洚悩?gòu)酶II、IV均發(fā)生變異，則耐藥程

6、度更大。3.3主動(dòng)泵出系統(tǒng)細(xì)菌細(xì)胞膜上的一類蛋白質(zhì)，在能量的支持下，可將藥物選擇性或非選擇性地排出細(xì)胞。在多種細(xì)菌中都已發(fā)現(xiàn)各種各樣的主動(dòng)泵出系統(tǒng)，對(duì)革蘭陰性桿菌研究得最為詳盡。由于膜蛋白可將許多不同結(jié)構(gòu)的抗生素主動(dòng)排出菌體，從而容易造成細(xì)菌的多重耐藥，膜蛋白的活性要依賴跨膜的質(zhì)子梯度。在臨床分離的耐藥株中，已發(fā)現(xiàn)冋旋酶突變與泵出性耐藥機(jī)制共同存在，多重耐藥機(jī)制在同一菌株中的同時(shí)存在，容易產(chǎn)生對(duì)藥物的高耐藥性。4藥物代謝特點(diǎn)4.1本類藥物無論口服或非口服均可達(dá)到滿意的血藥濃度，并且胃腸道反應(yīng)少。4.2體內(nèi)分布廣：與其與血漿蛋白的結(jié)合低有關(guān)，幾乎可以到

7、達(dá)機(jī)體的任何組織器官，如胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道、漿膜腔和骨組織。4.3多數(shù)藥物通過肝臟代謝轉(zhuǎn)化或由腎臟排泄，根據(jù)品種不同差別較大,部分以原形由腎臟或膽汁排泄，兼有上述二種途徑排泄的藥物其半衰期短，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星，而司帕沙星、左氧氟沙星主要由腎臟以原形排出故半衰期長。5毒副反應(yīng)少本類藥物的毒副反應(yīng)輕，總發(fā)生率在5%-10%左右，主要為惡心、嘔吐、上腹部不適、食欲減退及便秘等胃腸道反應(yīng)。部分病人可出現(xiàn)頭昏、頭痛、失眠、情緒不安等神經(jīng)精神癥狀，少數(shù)病人有一過性轉(zhuǎn)氨酶增高，尿素氮增高等，極個(gè)別病人可有皮膚瘙癢、皮疹、過敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)。由

8、于本類藥可進(jìn)入乳汁并且主要作用于DNA冋旋酶故而不宜用于哺乳期婦女、孕婦及骨骼發(fā)育不成熟兒童(18歲以下)；