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1、大黃素抗膽囊癌作用的研究進展[摘要]大黃素是一種從中草藥中提取的有效活性成分,具有抗微生物、抗炎、抗氧化及清除氧自由基、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、保護多種器官組織以及廣泛的抗腫瘤作用。原發(fā)性膽囊癌是膽道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,手術根治性切除率低,缺乏有效的輔助治療措施。大黃素的廣譜抗腫瘤效應已經(jīng)得到證實,其在膽囊癌的治療上是否具有確切療效尚無可靠的臨床試驗,其抗膽囊癌作用有待進一步實驗考證。該文就大黃素抗膽囊癌作用的相關研究進展做一綜述。[關鍵詞]大黃素;膽囊癌;抗腫瘤;綜述[收稿日期]2013-12-08[通信作者]劉昌,教授,主要從事肝膽腫
2、瘤及肝臟移植研究,E-nia訂:eyrechang@126.com[作者簡介]王瑞濤,博士,研究方向為肝膽胰腫瘤的相關研究,E-mail:wruitao2008@163.com大黃素(emodin),又名朱砂蓮甲素(1‘,3’,8’-三強基-6-甲基蔥醍),一種從中草藥中提取的有效活性成分,具有抗微生物、抗炎、抗氧化及清除氧自由基、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、保護多種器官組織以及廣泛的抗腫瘤作用。原發(fā)性膽囊癌是膽道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,我國膽囊癌占同期腫瘤疾病的0.1%?1.1%,平均0.28%,占同期膽道疾病的0.4%?3.8%,平均1.53
3、%,惡性程度髙,目前臨床上缺乏早期診斷的有效方法,確診時往往已經(jīng)伴隨局部或全身轉移,手術切除率低,術后缺乏有效的放化療措施,預后極差,總的5年生存率在0?10%[1-3]。近年來,國內外對大黃素抗腫瘤進行了廣泛的研究,如抗肺癌、乳腺癌、白血病以及消化道腫瘤和皮膚腫瘤等[4-5]o本文就大黃素抗膽囊癌作用的研究進展進行綜述。1大黃素對膽囊癌細胞的增殖抑制作用及機制腫瘤是人體細胞在外來和內在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細胞過度增殖為主要特點的新生物,抑制腫瘤增殖也就成為抗腫瘤研究的主要方向之一。如果阻滯癌細胞于G0/G1期,就能抑制癌細胞進
4、入合成期,從而對癌細胞的增殖起抑制作用。Wang等[6-7]的研究發(fā)現(xiàn),大黃素與鉗類藥物聯(lián)合用藥可增強鎧類藥物對膽囊癌SGC996細胞的增殖抑制效果,將SGC996細胞與順鉗(2mg-L-1)和大黃素(50umol-L-1)共孵育,24,48h的SGC996細胞存活率分別降低至56%,21%,表明大黃素在ROS的作用下通過產(chǎn)生活性氧和下調MRP1,提高了順鈾對膽囊癌SGC-996細胞的敏感度。Li等[8]的研究發(fā)現(xiàn),大黃素通過ROS相關機制抑制ATP結合盒超家族G成員(ABCG2)的功能,不僅降低了Hoechst染色的SP(SidePopul
5、ation,側群)細胞的活性,抑制了細胞的克隆,有效地消除了SP細胞的球形構造,而且明顯地促進了ABCG2的主動外排泵-阿霉素在細胞內的集聚,其結果表明,無論單獨作用還是與其他化療藥物聯(lián)合作用,大黃素對膽囊癌腫瘤干細胞樣SP細胞具有靶向抑制作用。2大黃素對膽囊癌細胞的誘導凋亡作用及機制細胞凋亡的機制很復雜,涉及到多個分子,目前普遍認為有2條主要的凋亡誘導途徑[9]:死亡受體介導的凋亡途徑:位于細胞表面的死亡受體,主要是TNFR家族受體與相應的死亡配體結合,死亡受體胞內段的死亡域募集銜接蛋白并募集Caspase-8和Caspase-10前體,形
6、成死亡誘導信號復合體從而誘導細胞凋亡。線粒體凋亡途徑:細胞損傷后線粒體膜電位降低,線粒體釋放細胞色素C等促凋亡多肽進入細胞質,細胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子形成多聚復合體,通過Apaf-1氨基端的Caspase募集結構域募集胞質中的Caspase-9前體形成凋亡小體,使其自我剪切活化并啟動Caspase級聯(lián)反應,激活下游的Caspase-3和Caspase-7,最終導致細胞凋亡。此外,還有近年來新發(fā)現(xiàn)的凋亡途徑,即內質網(wǎng)應激啟動的凋亡途徑。該通路的關鍵蛋白為Caspase-12,位于內質網(wǎng)膜,內質網(wǎng)鈣離子平衡的改變或蛋白過量積累都會誘導Cas
7、pase-12表達,同時也導致細胞質內的Caspase-7轉移至內質網(wǎng)表面,Caspase-7激活Caspase-12,后者被激活后,可進一步剪切Caspase-3,從而引發(fā)細胞凋亡。而凋亡相關蛋白中的Bcl-2家族是細胞凋亡的關鍵調節(jié)因子,包括促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白,促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之間相互作用,形成同源或異二聚體,從而構成一個復雜的調控網(wǎng)絡,促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的相對比值在決定細胞生存或死亡中發(fā)揮了關鍵作用,對于凋亡通路的調控尤為重要?,F(xiàn)有研究表明,大黃素的抗腫瘤活性均可激活腫瘤細胞凋亡的上述途徑。Wang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)大黃素
8、與鉗類藥物聯(lián)合用藥,以活性氧依賴的方式增強了順鎧誘導的膽囊癌SGC996細胞凋亡,為了確定膽囊癌細胞活性的抑制是由順鈾單獨作用還是其與大黃素聯(lián)合作用所引起,應用膜聯(lián)