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《wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與間充質(zhì)干細(xì)胞分化》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、國際骨科學(xué)雜志２０１４年９月第３５卷第５期ＩｎｔＪＯｒｔｈｏｐ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２５，２０１４，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５·３２５·Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與間充質(zhì)干細(xì)胞分化胡浩然趙必增周栓虎沈龍祥摘要Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞生長、分化及老化等密切相關(guān)，其異常表達(dá)或激活能引起多種疾病。Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞生理功能密切相關(guān)，通過調(diào)控Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞及其前體間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)行為，可作為臨床治療骨骼疾病的策略。該文就Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化研究進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；成骨細(xì)
2、胞；軟骨細(xì)胞；脂肪細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞ＤＯＩｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７０８３．２０１４．０５．０１４Ｗｎｔ是一類分泌型糖蛋白，不溶于水，相對分子質(zhì)量活化基因七經(jīng)Ｇ受體（ＣＥＬＳＲ）、Ｐｒｉｃｋｌｅ（Ｐｋ）蛋白和為３９０００～４６０００，通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。ＷｎｔＳｔｒａｂｉｓｍｕｓ（Ｓｔｂｍ）蛋白／ｖａｎＧｏｇｈ樣蛋白２（ＶＡＮＧＬ２）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在動物發(fā)育中起著重要作用，與細(xì)胞生長、結(jié)合，通過散亂蛋白（Ｄｖｌ）和Ｄｖｌ相關(guān)形態(tài)發(fā)生活化因子分化及老化等密切相關(guān)，其異常表達(dá)或激活能引起多種（ＤＡＡＭ）－１激活Ｒｈｏ家族小分子鳥苷酸三磷酸酶（Ｒｈｏ［１］疾
3、病。成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞均來源于間充質(zhì)ＧＴＰａｓｅｓ）和ｃ－Ｊｕｎ氨基末端蛋白激酶（ＪＮＫ）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通［２］。Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［７］干細(xì)胞（ＭＳＣ），主要是骨髓ＭＳＣ路，后者的Ｗｎｔ則通過與Ｆｒｚ和Ｋｎｙｐｅｋ（Ｋｎｙ）蛋白或受與成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞生理功能密切相關(guān)，該體酪氨酸激酶樣孤兒受體（Ｒｏｒ）２蛋白結(jié)合升高細(xì)胞內(nèi)鈣［３］通路異常可導(dǎo)致骨骼疾病，病理狀態(tài)下亦可見到該通離子濃度，并激活鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶（ＣａＭＫ）Ⅱ和蛋路異常［４］，因此調(diào)節(jié)Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而影響成骨細(xì)胞、［８］白激酶Ｃ（ＰＫＣ）。軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞功能，可作為臨床治療骨質(zhì)疏松２Ｗｎｔ信號
4、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與成骨細(xì)胞［５］癥、骨折、關(guān)節(jié)軟骨缺損等的策略之一。經(jīng)典和非經(jīng)典Ｗｎｔ信號相互協(xié)調(diào)，影響成骨細(xì)胞分１Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路概述［９］化，同時(shí)在ＭＳＣ向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的平衡中Ｗｎｔ家族由１９個高度保守的成員Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、扮演關(guān)鍵角色［１０］。Ｗｎｔ２ｂ／１３、Ｗｎｔ３、Ｗｎｔ３ａ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５ａ、Ｗｎｔ５ｂ、Ｗｎｔ６、２．１Ｗｎｔ對成骨分化的調(diào)控Ｗｎｔ７ａ、Ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ８ｂ、Ｗｎｔ９ａ、Ｗｎｔ９ｂ、Ｗｎｔ１０ａ、Ｊｕｌｌｉｅｎ等［１１］研究發(fā)現(xiàn)，Ｗｎｔ３ａ通過調(diào)低神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋Ｗｎｔ１０ｂ、Ｗｎｔ１１、Ｗｎｔ１６組成。Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括經(jīng)白－
5、１受體ＥｒｂＢ３基因表達(dá)誘導(dǎo)ＭＳＣ向成骨細(xì)胞早期分［６］典通路和非經(jīng)典通路，分別以Ｗｎｔ１和Ｗｎｔ５ａ為代表。［１２］化。Ｋａｍｉｙａ等經(jīng)小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Ｗｎｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通經(jīng)典通路中，Ｗｎｔ受體為卷曲蛋白（Ｆｒｚ，為７次跨膜蛋路與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（ＢＭＰ）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路呈相互作用，白），其氨基端能與Ｗｎｔ結(jié)合。Ｗｎｔ另一受體為低密度脂ＢＭＰ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過ＩＡ型ＢＭＰ受體上調(diào)蛋白受體相關(guān)蛋白（ＬＲＰ）－５／６。糖原合酶激酶（ＧＳＫ）－３βＷｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ抑制Ｄｉｃｋｋｏｐｆ家族蛋白（Ｄｋｋ）１和硬化蛋與結(jié)腸腺瘤性息肉病（ＡＰＣ）蛋白、軸蛋白（ａｘｉｎ）、酪蛋白［１３］白表達(dá)，
6、從而對內(nèi)源性骨量產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用。Ｚｈａｎｇ等激酶（ＣＫ）１等構(gòu)成β－連環(huán)蛋白（ｃａｔｅｎｉｎ）降解復(fù)合體。研究表明，在成骨細(xì)胞前體細(xì)胞系２Ｔ３和ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１中，ＧＳＫ－３β是一種蛋白激酶，在無Ｗｎｔ信號時(shí)能將磷酸基團(tuán)ＢＭＰ－２可促進(jìn)ＬＲＰ－５表達(dá)、抑制β－ｃａｔｅｎｉｎ負(fù)調(diào)控酶β－轉(zhuǎn)加至β－ｃａｔｅｎｉｎ氨基端絲氨酸／蘇氨酸殘基上，使β－ｃａｔｅｎｉｎ導(dǎo)重復(fù)相容蛋白（ＴｒＣＰ）表達(dá)，從而升高β－ｃａｔｅｎｉｎ水平。被蛋白酶降解。Ｗｎｔ與Ｆｒｚ和ＬＲＰ－５／６受體結(jié)合、細(xì)胞體外敲除β－ｃａｔｅｎｉｎ基因可抑制成骨細(xì)胞增殖、改變成骨內(nèi)Ｗｎｔ信號激活后，β－ｃａｔｅｎｉｎ降解復(fù)合體解
7、聚，阻斷細(xì)胞分化、降低成骨細(xì)胞對ＢＭＰ－２的反應(yīng)。甲狀旁腺素，，從而使其在β－ｃａｔｅｎｉｎ磷酸化β－ｃａｔｅｎｉｎ降解途徑被切斷（ＰＴＨ）促進(jìn)成骨細(xì)胞分化也主要依賴于Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信細(xì)胞質(zhì)中積累并進(jìn)入細(xì)胞核，與Ｔ細(xì)胞因子（ＴＣＦ）／淋巴［１４］［１５］號。Ｆｒｉｅｄｍａｎ等研究發(fā)現(xiàn)，在成骨細(xì)胞前體中過表細(xì)胞增強(qiáng)因子（ＬＥＦ）相互作用，促進(jìn)靶基因表達(dá)。由于達(dá)Ｗｎｔ１１可升高β－ｃａｔｅｎｉｎ水平，提高ＢＭＰ誘導(dǎo)的堿性，經(jīng)典β－ｃａｔｅｎｉｎ是經(jīng)典Ｗｎｔ信號
