資源描述：
《骨髓間充質干細胞對高氧誘導小鼠肺損傷的治療研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。
1、I愀螋博士學位論文骨髓間充質干細胞對高氧誘導小鼠肺損傷修復作用的研究博士研究生：許靖指導教師：封志純摘要支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonarydysplasia，BPD)又叫慢性肺疾病(Chroniclungdisease，CLD)，是以慢性呼吸窘迫及肺功能不良為主要特征的疾病，隨著超早產兒(extremlypreterm，胎齡24周至27*6周)及極早產兒(verypreterm，胎齡28周至32周)救治成功率及新生兒存活率的提高，BPD的診斷率及發(fā)生率也有逐漸增加的趨勢，尤其在極低出生體重兒(VLBW)人群中的
2、發(fā)生率高達20～40％。BPD發(fā)生于新生兒時期，病程長，對大部分患者來說，可伴隨終身，嚴重影響生命安全及生活質量。臨床上常見于新生兒，尤其早產兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征(respiratorydistresssyndrome，RDS)、吸入綜合癥、新生兒肺炎等疾病后，表現(xiàn)出呼吸增快、低氧血癥、酸中毒、三凹征、發(fā)紺等呼吸衰竭癥狀，給予呼吸支持治療之后，較長時期不能脫氧甚至依賴呼吸機?；颊哂谛律鷥簳r期即出現(xiàn)生長緩慢或停滯，病程短者數(shù)周內死亡，即使存活，遷延至數(shù)月至數(shù)年，對呼吸系統(tǒng)的損害也將伴隨終身，再次住院率極高，多合并肺功能障礙，死因
3、常為肺部感染、心肺功能不全等。典型臨床病理表現(xiàn)為：早期出現(xiàn)肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞破壞，間質及血管周圍水腫，細小支氣管損傷壞死，鱗狀上皮細胞化生，纖毛上皮細胞凋亡壞死，平滑肌增生肥厚；病程進展很快，隨后即出現(xiàn)炎癥細胞侵潤，巨噬細胞、漿細胞、纖維母細胞增加，纖維組織增生，膠原沉積，問質增厚，支氣管細小支氣管受損阻塞，肺泡數(shù)目摘要減少，彈力纖維變性，肺部血管內膜增厚，各級支氣管內壁增厚，腺體增生，發(fā)展為局部肺不張及肺氣腫。BPD是一個多因素致病的綜合征，基本可以概括為：在肺組織發(fā)育不成熟的基礎上，氧中毒、氣壓傷、容量傷以及炎
4、癥因素引起的肺泡化進程阻滯，導致肺失去正常結構及正常的呼吸功能。呼吸系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)育分為胚胎期和出生后兩個時期。胎齡24周肺的發(fā)育進入小管期，開始形成終末囊泡(肺泡前體)、細支氣管、毛細血管前體、粘液腺、支氣管等主要支架性結構。胚胎28周以后，肺進入囊期，形成肺泡，并開始分泌肺表面活性物質，具有呼吸功能的肺開始形成。但肺泡完全的發(fā)育與功能的成熟，要到8歲左右才能完成。因此，任何能夠阻滯這個過程的因素，均能導致對肺結構的破壞及功能的嚴重影響，尤其在新生兒階段，所有能造成肺損傷、阻礙肺發(fā)育正常過程的因素，均能成為BPD的病因。小鼠肺
5、組織的發(fā)展具有類似的時序性：假腺體時期肺基本支架，即各級主支氣管形成；小管期上述結構繼續(xù)發(fā)展，細支氣管、毛細支氣管開始發(fā)育，并伴隨附屬微血管形成；囊泡期為肺泡前體細胞形成時期，即肺泡化時期；最后是21日齡以后的肺泡成熟期。不同的是，人類在胚胎時期已完成肺的大體結構和基本功能結構的發(fā)育，如肺泡在小管期已經開始少量發(fā)育，胎齡28周以后肺泡正式發(fā)育形成，而新生小鼠的肺組織僅完成了其大體形態(tài)的建立，肺泡化的完成主要發(fā)生于出生后直到生后2l天。因此小鼠可較好地成為BPD的研究工具。目前在研究肺損傷的動物實驗中，主要有以下幾種造模手段：博
6、來霉素誘導、脂多糖誘導、石棉誘導、輻射誘導、高氧暴露誘導等，其中高氧暴露是BPD起決定性作用的危險因素，因此我們采取高氧暴露的方法制作小鼠BPD模型。骨髓問充質干細胞(bonemarrow．derivedmesenchymalstemcells，BMSC)是來源于骨髓基質的干細胞，屬于非造血干細胞，對后者具有機械支持的作用，并通過分泌多種生長因子支持其造血功能。最重要的是，BMSC具有多向分化潛能，包括骨細胞、軟骨細胞及脂肪細胞；在一定的誘導條件下，還可以分化為神經細胞、肺泡上皮細胞、心肌細胞、肝臟細胞等內臟細胞。同時BMSC
7、具有MHCl+、MHC2--、CD40--、CD80--等免疫表型，但均不具有免疫原性；博士學位論文通過激活誘導外周T細胞，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。綜上所述，BMSC具有多向分化潛能以及免疫調節(jié)作用，且不具免疫原性，同種異體移植不會產生免疫抑制，因此有理由認為，BMSC對組織損傷、免疫缺陷性疾病可以發(fā)揮治療作用。BMSC獲取較簡單，無論是動物實驗，還是臨床自體取材，BMSC體外培養(yǎng)傳代后的細胞同質性可高達95％以上，能保證細胞特性的穩(wěn)定遺傳，經過特定的誘導刺激，仍具有多向分化的功能，培養(yǎng)及純化技術易于操作，成本低廉，因此BMSC具有
8、廣闊的應有前景。文獻報道BMSC在器官再生修復中，能通過誘導分化達到良好的效果。在一些急性肺損傷動物模型的治療研究中，證實外源性BMSC能減輕肺部炎癥反應，改善急性炎癥引起的膠原蛋白的沉積；在各種慢性肺損傷、肺纖維化的動物模型的治療實驗中，也發(fā)現(xiàn)了外源性BMSC的移植，能使受
