骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)高氧誘導(dǎo)小鼠肺損傷的治療研究

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1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)碩士學(xué)位論文骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)高氧誘導(dǎo)小鼠肺損傷的治療研究Roleofbonemarrow—derivedmesenchymalstemcellsinlungrepairinhyperoxia—inducedBronchopulmonarydysplasiamice課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金81170602學(xué)位申請(qǐng)人許靖導(dǎo)師姓名封志純專業(yè)名稱兒科學(xué)培養(yǎng)類(lèi)型科研型培養(yǎng)層次博士研究生所在學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院2013年5月28日廣州I愀螋博士學(xué)位論文骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)高氧誘導(dǎo)小鼠肺損傷修復(fù)作用的研究博士研究生：許靖指導(dǎo)教師：封志純摘要支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmon

2、arydysplasia，BPD)又叫慢性肺疾病(Chroniclungdisease，CLD)，是以慢性呼吸窘迫及肺功能不良為主要特征的疾病，隨著超早產(chǎn)兒(extremlypreterm，胎齡24周至27*6周)及極早產(chǎn)兒(verypreterm，胎齡28周至32周)救治成功率及新生兒存活率的提高，BPD的診斷率及發(fā)生率也有逐漸增加的趨勢(shì)，尤其在極低出生體重兒(VLBW)人群中的發(fā)生率高達(dá)20～40％。BPD發(fā)生于新生兒時(shí)期，病程長(zhǎng)，對(duì)大部分患者來(lái)說(shuō)，可伴隨終身，嚴(yán)重影響生命安全及生活質(zhì)量。臨床上常見(jiàn)于新生兒，尤其早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征(respiratorydistresssyndro

3、me，RDS)、吸入綜合癥、新生兒肺炎等疾病后，表現(xiàn)出呼吸增快、低氧血癥、酸中毒、三凹征、發(fā)紺等呼吸衰竭癥狀，給予呼吸支持治療之后，較長(zhǎng)時(shí)期不能脫氧甚至依賴呼吸機(jī)。患者于新生兒時(shí)期即出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢或停滯，病程短者數(shù)周內(nèi)死亡，即使存活，遷延至數(shù)月至數(shù)年，對(duì)呼吸系統(tǒng)的損害也將伴隨終身，再次住院率極高，多合并肺功能障礙，死因常為肺部感染、心肺功能不全等。典型臨床病理表現(xiàn)為：早期出現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，間質(zhì)及血管周?chē)[，細(xì)小支氣管損傷壞死，鱗狀上皮細(xì)胞化生，纖毛上皮細(xì)胞凋亡壞死，平滑肌增生肥厚；病程進(jìn)展很快，隨后即出現(xiàn)炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)，巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、纖維母細(xì)胞增加，纖維組織增生，膠原

4、沉積，問(wèn)質(zhì)增厚，支氣管細(xì)小支氣管受損阻塞，肺泡數(shù)目摘要減少，彈力纖維變性，肺部血管內(nèi)膜增厚，各級(jí)支氣管內(nèi)壁增厚，腺體增生，發(fā)展為局部肺不張及肺氣腫。BPD是一個(gè)多因素致病的綜合征，基本可以概括為：在肺組織發(fā)育不成熟的基礎(chǔ)上，氧中毒、氣壓傷、容量傷以及炎癥因素引起的肺泡化進(jìn)程阻滯，導(dǎo)致肺失去正常結(jié)構(gòu)及正常的呼吸功能。呼吸系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)育分為胚胎期和出生后兩個(gè)時(shí)期。胎齡24周肺的發(fā)育進(jìn)入小管期，開(kāi)始形成終末囊泡(肺泡前體)、細(xì)支氣管、毛細(xì)血管前體、粘液腺、支氣管等主要支架性結(jié)構(gòu)。胚胎28周以后，肺進(jìn)入囊期，形成肺泡，并開(kāi)始分泌肺表面活性物質(zhì)，具有呼吸功能的肺開(kāi)始形成。但肺泡完全的發(fā)育與功能的成熟，

5、要到8歲左右才能完成。因此，任何能夠阻滯這個(gè)過(guò)程的因素，均能導(dǎo)致對(duì)肺結(jié)構(gòu)的破壞及功能的嚴(yán)重影響，尤其在新生兒階段，所有能造成肺損傷、阻礙肺發(fā)育正常過(guò)程的因素，均能成為BPD的病因。小鼠肺組織的發(fā)展具有類(lèi)似的時(shí)序性：假腺體時(shí)期肺基本支架，即各級(jí)主支氣管形成；小管期上述結(jié)構(gòu)繼續(xù)發(fā)展，細(xì)支氣管、毛細(xì)支氣管開(kāi)始發(fā)育，并伴隨附屬微血管形成；囊泡期為肺泡前體細(xì)胞形成時(shí)期，即肺泡化時(shí)期；最后是21日齡以后的肺泡成熟期。不同的是，人類(lèi)在胚胎時(shí)期已完成肺的大體結(jié)構(gòu)和基本功能結(jié)構(gòu)的發(fā)育，如肺泡在小管期已經(jīng)開(kāi)始少量發(fā)育，胎齡28周以后肺泡正式發(fā)育形成，而新生小鼠的肺組織僅完成了其大體形態(tài)的建立，肺泡化的完成主要發(fā)

6、生于出生后直到生后2l天。因此小鼠可較好地成為BPD的研究工具。目前在研究肺損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，主要有以下幾種造模手段：博來(lái)霉素誘導(dǎo)、脂多糖誘導(dǎo)、石棉誘導(dǎo)、輻射誘導(dǎo)、高氧暴露誘導(dǎo)等，其中高氧暴露是BPD起決定性作用的危險(xiǎn)因素，因此我們采取高氧暴露的方法制作小鼠BPD模型。骨髓問(wèn)充質(zhì)干細(xì)胞(bonemarrow．derivedmesenchymalstemcells，BMSC)是來(lái)源于骨髓基質(zhì)的干細(xì)胞，屬于非造血干細(xì)胞，對(duì)后者具有機(jī)械支持的作用，并通過(guò)分泌多種生長(zhǎng)因子支持其造血功能。最重要的是，BMSC具有多向分化潛能，包括骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞；在一定的誘導(dǎo)條件下，還可以分化為神經(jīng)細(xì)胞、肺

7、泡上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等內(nèi)臟細(xì)胞。同時(shí)BMSC具有MHCl+、MHC2--、CD40--、CD80--等免疫表型，但均不具有免疫原性；博士學(xué)位論文通過(guò)激活誘導(dǎo)外周T細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。綜上所述，BMSC具有多向分化潛能以及免疫調(diào)節(jié)作用，且不具免疫原性，同種異體移植不會(huì)產(chǎn)生免疫抑制，因此有理由認(rèn)為，BMSC對(duì)組織損傷、免疫缺陷性疾病可以發(fā)揮治療作用。BMSC獲取較簡(jiǎn)單，無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還是臨床自體取