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1、PROGRESSINPHARMACEUTICALSCIENCES2014,38(4):257-263257Nrf2信號通路及其在肝組織中的作用121*何茂群，曹智華，苗得足（1.瑞陽制藥有限公司，山東沂源256100；2.武漢諾貝藥業(yè)有限公司，湖北武漢430040）[摘要]肝臟是一個多方面高度調(diào)節(jié)的防御性器官，能夠抵御多種化學(xué)/氧化應(yīng)激，而在這個防御系統(tǒng)的最前線是一群被稱作轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白，這些蛋白能識別并結(jié)合于特異性基因啟動子區(qū)域中特異的DNA元件，從而調(diào)節(jié)多種細(xì)胞保護(hù)性基因的基礎(chǔ)型和誘導(dǎo)型表達(dá)，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。而轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）是細(xì)胞防御化學(xué)/氧
2、化應(yīng)激的重要調(diào)節(jié)因子之一。綜述Nrf2信號通路中主要調(diào)控因子的相互作用、Nrf2的激活與失活機(jī)制以及Nrf2信號通路在肝組織中的作用。[關(guān)鍵詞]轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2；Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1；肝組織；細(xì)胞防御[中圖分類號]R575.5[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]1001-5094（2014）04-0257-07Nrf2SignalingPathwayandItsFunctioninHepaticTissue121HEMaoqun,CAOZhihua,MIAODezu(1.ReYoungPharmaceuticalCo.,Ltd.,Yiyuan256100,Chi
3、na;2.WuhanNuobeiPharmaceuticalCo.,Ltd.,Wuhan430040,China)[Abstract]Liverisrecognizedasamulti-faceted,highly-regulateddefensiveorganagainstchemical/oxidativestress.Attheforefrontofthedefensivesystem,agroupofspecializedproteinsknownastranscriptionfactors,regulatethebasalandinducibleexpressiono
4、fnumerouscytoprotectivegenestoplayacytoprotectiverolethroughtherecognitionandbindingofspeci?cDNAelementswithintheirrespectivepromoterregions.Transcriptionfactornuclearfactor-erythroid2(NF-E2)-relatedfactor2(Nrf2)isoneoftheimportantregulatorsincelldefenceagainstchemical/oxidativestress.Theint
5、eractionofthemainregulatorsinNrf2signalingpathway,theactivationanddeactivationmechanismsofNrf2aswellasthefunctionofNrf2signalingpathwayinhepatictissuewerereviewedinthispaper.[Keywords]Nrf2;Keap1;hepatictissue;celldefence外源性化合物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)生物代謝轉(zhuǎn)化，可抗氧化反應(yīng)元件（antioxidantresponseelement,ARE）[1]能形成活性代謝物而
6、引起機(jī)體化學(xué)/氧化應(yīng)激的發(fā)生發(fā)結(jié)合。ARE是機(jī)體內(nèi)一個重要的順式作用元件，展。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）是細(xì)胞防御這存在于Nrf2下游基因的啟動子區(qū)域，其核心序列5'-些應(yīng)激的重要調(diào)節(jié)因子，可通過調(diào)節(jié)許多細(xì)胞保護(hù)性GTGACnnnGC-3'可被許多氧化性和親電子物質(zhì)激活轉(zhuǎn)[2]基因的表達(dá)，對細(xì)胞的毒性損傷起保護(hù)作用。錄，該核心序列被激活后可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的細(xì)胞保護(hù)性蛋白，如NADP(H)：醌氧化還原酶1（NQO1）、谷[3]1Nrf2信號通路胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）等?；罨腘rf2與ARE結(jié)合時，還需與其他bZIP蛋白（如小Maf、JunD、cJun、ATF41.1
7、主要調(diào)控因子[1]等蛋白）形成異二聚體，且需要轉(zhuǎn)錄輔因子參與，特1.1.1Nrf2Nrf2屬于帽和領(lǐng)（Cap'n'Collar，CNC）轉(zhuǎn)錄別是CREB-結(jié)合蛋白（CBP）與Nrf2上Neh4和Neh5因子家族成員，是一個由2.2kb的堿基對編碼的相對[2]2個轉(zhuǎn)錄激活域相互作用，方能激活下游基因的轉(zhuǎn)錄。分子質(zhì)量為66000的蛋白，其C末端是含7個亮氨酸Nrf2的N末端富含谷氨酸和天冬氨酸。重復(fù)序列的一條高度保守的堿性亮氨酸拉鏈（bZIP），1.1.2Keap1Keap1即Kelch樣環(huán)氧氯
