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《hsf1對內(nèi)毒素血癥小鼠多器官損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、分類號VDC博士學(xué)位論文密級HSFl對內(nèi)毒素血癥小鼠多器官損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制TheprotectiveeffectofHSFlonmultipleorganinjuryinmicewithendotoxemiaanditsmechanism作者姓名：陳淑華學(xué)科專業(yè)：病理學(xué)與病理生理學(xué)學(xué)院(系、所)：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院指導(dǎo)教師：肖獻(xiàn)忠教授論文答辯日期幽!三：!!：塹．．答辯委員會主席中南大學(xué)二O一二年十月霸擁秀原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了論文中特別加以標(biāo)注和致
2、謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得中南大學(xué)或其他單位的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我共同工作的同志對本研究所作的貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說明。作者虢蟬吼坐年土月蘭日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人了解中南大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并根據(jù)國家或湖南省有關(guān)部門規(guī)定送交學(xué)位論文，允許學(xué)位論文被查閱和借閱；學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用復(fù)印、縮印或其它手段保存學(xué)位論文。同時授權(quán)中國科學(xué)技術(shù)信息研究所將本學(xué)位論文收錄到《中國學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫》，并通過網(wǎng)
3、絡(luò)向社會公眾提供信息服務(wù)。本課題受以下基金資助：·國家自然科學(xué)基金青年基金項目：HSFl及HSPs對全身炎癥反應(yīng)綜合征的影響及其機(jī)制批準(zhǔn)號：30330280·國家自然科學(xué)基金青年基金項目：磷酸酯酶在HSP70抑制LPS所致炎癥反應(yīng)中的作用研究批準(zhǔn)號：30772022·國家自然科學(xué)基金青年基金項目：小鼠內(nèi)毒素血癥生物標(biāo)志物的篩選及診斷與預(yù)測數(shù)學(xué)模型的建立批準(zhǔn)號：81071594·湖南省自然科學(xué)基金青年基金項目：HSFl對LPS所致白細(xì)胞浸潤的影響及其機(jī)制研究批準(zhǔn)號：09JJ4012·湖南省湖南省科技計劃項目：HSFl對急性肺損
4、傷小鼠中性粒細(xì)胞浸潤的影響研究批準(zhǔn)號：2011FJ3147博士學(xué)位論文中文摘要摘要膿毒癥(sepsis)是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)。雖然膿毒癥的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，但是革蘭氏陰性細(xì)菌胞壁上的脂多糖(1ipopolysacchride，LPS)即內(nèi)毒素啟動體內(nèi)免疫系統(tǒng)在膿毒癥發(fā)病中的重要性已受到廣泛關(guān)注。LPS進(jìn)入機(jī)體內(nèi)可激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動宿主防御反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)基因的過度表達(dá)和全身炎癥細(xì)胞活化。膿毒癥發(fā)生機(jī)制的核心是感
5、染所引起的失控性炎癥反應(yīng)，其主要特征和機(jī)制是過度的中性粒細(xì)胞(polymorphonuclearneutrophil，PMN)浸潤，引起多器官損傷：‘熱休克因子l(heatshockfactor1，HSFl)是調(diào)控?zé)嵝菘朔磻?yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。本室前期研究發(fā)現(xiàn)HSFl敲除小鼠(HSFl乒)對LPS的敏感性顯著增強(qiáng)和生存率明顯降低，表明HSFl對LPS所致的內(nèi)毒素血癥具有保護(hù)作用。但是HSFl的保護(hù)機(jī)制目前仍不清楚。內(nèi)毒素血癥的主要特征和機(jī)制是大量中性粒細(xì)胞浸潤肺、肝和腎等。HSFl是否影響LPS所致內(nèi)毒素血癥的中性粒細(xì)胞浸潤?目
6、前尚未見報道。為了探討HSFl對LPS所致的內(nèi)毒素血癥小鼠的多器官損傷的保護(hù)作用和可能機(jī)制，本研究第一章采用復(fù)制內(nèi)毒素血癥小鼠模型，在整體水平進(jìn)行一系列組織細(xì)胞損傷指標(biāo)測定和組織學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與野生型(wildtype，WT)小鼠相比較，LPS注射4h引起HSFl√’小鼠釋放到血清的炎性介質(zhì)(IL．6和G．CSF)和器官損傷酶學(xué)指標(biāo)(LDH、BUN和N-一T)水平明顯升高，肺和腎微血管通透性和濕干比重顯著升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LPS注射導(dǎo)致HSF1壬小鼠肺、肝和腎等易感器官的中性粒細(xì)胞浸潤明顯增多，組織損傷更加明顯，與LPS
7、引起HSFl一．／J、鼠的生存率顯著降低相一致。上述結(jié)果表明HSFl對LPS誘導(dǎo)的多器官損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制過度的中性粒細(xì)胞浸潤有關(guān)。中性粒細(xì)胞浸潤是涉及粘附和趨化作用的、受到精細(xì)調(diào)節(jié)的一個多步驟過程。最近，本室利用HSFl以和WT小鼠制備內(nèi)毒素血癥模型，采用含384個炎癥因子基因的微陣列從內(nèi)毒素血癥小鼠肺組織中篩選HSFl調(diào)控的炎癥相關(guān)基因，首次發(fā)現(xiàn)HSFl可能抑制與細(xì)胞的粘附和趨化有關(guān)的兩個分子的表達(dá)：即細(xì)胞粘附分子P選擇素糖蛋白博士學(xué)位論文中文摘要配體(P．selectinglycoproteinligand
8、1，PSGL．1)和趨化因子受體XCRl。這提示HSFl對LPS所致內(nèi)毒素血癥的中性粒細(xì)胞的粘附和趨化作用可能存在抑制作用。為了探討HSFl對LPS所致的內(nèi)毒素血癥的中性粒細(xì)胞粘附作用的影響及其機(jī)制，本研究第二章采用HSFl4小鼠復(fù)制內(nèi)毒素血癥小鼠模型，運用抗粒細(xì)胞染色法在整體水平觀察中性
