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1、南方醫(yī)科大學2011級博士學位論文陽離子．氯離子聯合轉運蛋白抑制劑在大鼠術后疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用研究Analgesiceff．ectofcation—chloridecotransportorinhibitorinpostoperatiVepainmodelofrat課題來源：自籌學位申請人導師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學院何雁冰徐世元教授麻醉學臨床博士第二臨床學院2014年3月20日廣州博士學位論文陽離子．氯離子聯合轉運蛋白抑制劑在大鼠術后博士研究生：何雁冰指導教師：徐世元教授摘要盡管近二十年來術后疼痛治療已經得到廣泛的重視，
2、對術后疼痛的認識和治療有了較大的發(fā)展，包括對術后疼痛病理機制的研究、新型鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛技術的開發(fā)及利用等，但據大樣品調查顯示，在接受常規(guī)術后疼痛治療的外科手術病人中仍有41％的病人在術后當天有中到重度疼痛，約14％的病人在術后第四天仍有中到重度疼痛。并且這些手術后有中到重度疼痛的病人更容易發(fā)展為慢性疼痛綜合癥，有報告指出，幾種常見手術包括腹股溝疝、膽囊切除、乳腺、開胸、截肢術的術后慢性疼痛發(fā)生率在10％～60％。因此，術后疼痛治療仍然是一個急待解決的重要臨床問題，特別是新的不影響神志和對非痛刺激的敏感性的優(yōu)秀鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)。目前術后疼
3、痛治療的不完善與我們對術后疼痛的病理生理機制了解不全面相關，因此研究術后疼痛發(fā)生機制、傷害性傳導通路的可塑性、控制痛覺傳導通路的敏感化、開發(fā)多模式鎮(zhèn)痛等等具有重大意義。術后疼痛機制是獨特且復雜的，有別于其它炎癥、神經損傷等引起的疼痛機理，大鼠足底切口痛模型是T．J．Bre】maIl研究組于90年代中期建立的，切開足病皮膚和深部組織、切開并牽拉肌肉，然后縫合皮膚；體感損傷與許多手術相似，切開后大鼠出現數天的對機械性刺激的痛覺過敏，然后逐漸回復，與臨床術后疼痛相似，是目前廣泛用于研究術后疼痛機制和治療的較適合的動物模型。中文摘要外科損傷引
4、起兩種痛覺過敏，原發(fā)性痛覺過敏和繼發(fā)性痛覺過敏。原發(fā)性痛覺過敏指損傷鄰近受傷害組織對熱和機械刺激產生的痛覺過敏，內在機制涉及局部釋放的致痛介質引起的初級傳入傷害感受器的外周敏化，切開后A6纖維和C纖維的傷害感受器敏化，出現自發(fā)電活動、反應閾值降低、對閾上刺激的反應增強、感受野擴大、對特定刺激有反應的傷害感受器的比例增加等等。雖然炎癥也參予了切開痛的機制，但與在其它組織損傷模型中所起的作用不同。大鼠足底切口痛模型中炎癥因子分泌時程與機械痛覺過敏的發(fā)生并不一致，緩激肽拮抗藥對切開痛亦沒有止痛作用，反映與炎性痛相比術后疼痛有其獨特的機制。另
5、外，缺血因素可能在術后疼痛機制中起著重要作用，局部酸中毒與術后疼痛行為和痛覺過敏伴行；低的PH值可活化幾個易轉導疼痛的離子通道，如酸敏感的離子通道、辣椒素受體、嘌呤能受體和鉀通道等。繼發(fā)性痛覺過敏指傷口周圍未受損傷的組織對機械性刺激的過敏，是中樞敏化的結果，源于背角神經元對外周傳入的增強反應，其幅度和時程與組織損傷的程度相關。繼發(fā)性痛覺過敏的產生和維持的機制不同，因為其由外周傳入介導，但形成后獨立于從傷口來的外周信號。中樞疼痛通路的敏化與興奮性突觸反應增強及抑制反應降低相關，放大了對傷害和非傷害刺激的反應。圍手術期疼痛通路具有可塑性，
6、對脊髓可塑性的更好的理解，包括興奮性和抑制性通路，有助于我們發(fā)展選擇性和有效性更好的圍手術期疼痛治療藥物?！捌胶怄?zhèn)痛”和多模式鎮(zhèn)痛應該包括聯合應用鎮(zhèn)痛藥和抗痛覺過敏藥物來保障圍手術期的疼痛緩解。陽離子．氯離子聯合轉運蛋白(cationc1110ridecotransponer，ccc)是一組轉運鈉、鉀、氯離子進出細胞的膜蛋白，發(fā)現于1980年，屬SLCl2(solutecarrier‰ilv12)基因家族。哺乳動物的CCC家族有9個成員，分別由基因sLcl2a1．9編碼，是表觀分子量120．200kDa的糖蛋白。其中7個CCC蛋白目前
7、描述為細胞膜離子轉運蛋白，按功能分為三類：鈉鉀氯聯合轉運蛋白(NKCCl和NKCC2)；鉀氯聯合轉運蛋白(KCCl．4)；鈉氯聯合轉運蛋白(NCC)。另外兩個(CIPl／SLCl2a8和CCC9／SLCl2a9)的生理作用還未明確。鈉鉀氯聯合轉運蛋白1(Sodium-potassium．chlorideco．仃ansporterl，NKCcl)亞型與鉀氯聯II博士學位論文合轉運蛋白2(potassium．chlorideco．transpoIrter2，KCc2)亞型是中樞神經系統內氯離子平衡的主要調控蛋白。其中，NKCCl負責轉運氯
8、離子進入細胞內而KCC2轉運氯離子到細胞外。越來越多的研究結果提示NKCCl和KCC2通過對GABA能和甘氨酸能抑制作用的影響參與了脊髓水平的疼痛傳導的調控。，丫一氨基丁酸(丫-amino-bu夠1icacid，GABA
