亞慢性砷暴露小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷機制的研究進(jìn)展

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1、亞慢性碑暴露小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷機制的研究進(jìn)展王艷艷1安玉1潘華偉2(1大連市疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生所116021;2天津市西青區(qū)疾病預(yù)防控制中心流病科300380)【中圖分類號1R338.2+3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號11672-5085(2013)28-0407-02碑(As)是人體非必需元素，經(jīng)呼吸道、消化道和皮膚與人體接觸，當(dāng)攝入超過排泄，即在人體內(nèi)蓄積，引起慢性砒中毒，潛伏期幾年至幾十年。過量的碑會對兒童的智力和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響，使這些孩子在脫離碑暴露源的幾十年后仍有成為智障和殘疾的危險，己引起社會的高度重視。木文

2、綜述了碑在腦中蓄積、碑對學(xué)習(xí)和記憶能力的影響、及其對腦組織的毒性影響和作用機理。1.碑在腦組織中的蓄積及對學(xué)習(xí)記憶的損害AS2O3可穿透血腦屏障并在短至II天內(nèi)就可在腦中蓄積，呈現(xiàn)明顯的劑量依賴關(guān)系；同時礎(chǔ)通過血腦屏障蓄積在腦內(nèi)后使得其腦重減少，長期礎(chǔ)暴露后產(chǎn)牛的累積效應(yīng)可能持續(xù)較長時間，即使至脫離碑暴露后的恢復(fù)期，也不能恢復(fù)其正常功能。由于神經(jīng)細(xì)胞不能再牛及其對毒物的毒性作用較其他組織系統(tǒng)更為敏感的特殊性，不申暴露對學(xué)習(xí)記憶損傷的研究越來越受到重視。Hamadani［1］報道,生命早期飲水暴露碑,5歲女孩的總IQ和言語IQ與其尿碑

3、含量呈負(fù)相關(guān)。孟加拉國的前瞻性隊列研究提示牛命早期暴露碑對牛長發(fā)育的不良影響可能在童年期才表現(xiàn)出來［2］。這些研究進(jìn)一步表明，一定劑量的砕攝入可對學(xué)習(xí)與記憶能力產(chǎn)生負(fù)面影響。2.碑對LTP和LTD的影響肖?。?］等通過對碑暴露大鼠興奮性突觸后電位斜率和PS幅值的研究顯示，碑對學(xué)習(xí)記憶功能的影響可能與碑可抑制長時程增強(LTP啲誘導(dǎo)與維持機制有關(guān)。從神經(jīng)系統(tǒng)活動的原則來看，要組成一個能學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，長時程抑制(LTD)和LTP都是必不可少的。LTD的誘導(dǎo)可以使LTP免于過飽和，使記憶保持一定容量，提高相鄰?fù)挥|LTP誘導(dǎo)的敏感性，進(jìn)而

4、提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建的精細(xì)度和靈活性。由于LTD首先在小腦中發(fā)現(xiàn)，大量實驗表明小腦型LTD在運動性學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。據(jù)文獻(xiàn)報道，亞慢性神暴露對小腦有毒性作用［4］。我們以前的研究⑸也表明，亞慢性神暴露對小腦神經(jīng)元有損傷作用。提示，進(jìn)一步從分子水平對神暴露小鼠小腦LTP和LTD進(jìn)行研究具有重要意義。1.小腦運動性學(xué)習(xí)記憶功能的作用及神對小腦的可能毒性作用神經(jīng)科學(xué)研究表明，小腦是存貯運動性學(xué)習(xí)記憶的主要功能腦區(qū)。小腦的運動性學(xué)習(xí)記憶能快速，準(zhǔn)確地完成各種復(fù)雜運動所必需的學(xué)習(xí)記憶過程，其作用包括：(1)調(diào)節(jié)眼球運動：動眼條件反射是小腦重要

5、的學(xué)習(xí)記憶功能指標(biāo),該反射是指頭部發(fā)生移動時眼球產(chǎn)生伴隨的協(xié)調(diào)移動。其形成機制與LTD密切相關(guān)⑹。(2)調(diào)節(jié)瞬膜反射：瞬膜條件反射是指給予條件刺激時，動物眼球產(chǎn)生瞬膜運動。它是反映小腦運動性學(xué)習(xí)記憶能力的經(jīng)典指標(biāo)］［7］。Phillip等⑻的研究發(fā)現(xiàn)，小腦方形小葉后部區(qū)(HVI)是形成瞬膜反射的重要功能區(qū)，HVI區(qū)蒲氏細(xì)胞與LTD的形成密切相關(guān)。(3)調(diào)節(jié)姿態(tài)和輪替運動：Yanagihara等⑼剛向已經(jīng)形成牢固輪替運動記憶的貓小腦內(nèi)注入一氧化氮合酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)小腦LTD無法形成，貓的輪替運動能力喪失,Ichise等［10］也有類似報

6、道。(4)運動協(xié)調(diào)作用：對復(fù)雜運動的協(xié)調(diào)作用是小腦的主要功能之一。Thach等［11］研究認(rèn)為，小腦LTD是運動協(xié)調(diào)作用的主要機制；Hiber等［12］認(rèn)為，某些基因缺乏的小鼠，其運動協(xié)調(diào)能力明顯低于正常小鼠。據(jù)文獻(xiàn)報道，亞慢性神暴露對小腦有毒性作用⑷。我們以前的研究⑸也表明，亞慢性神暴露對小腦神經(jīng)元有損傷作用。以上這些研究結(jié)果為我們研究神暴露對小鼠小腦運動性學(xué)習(xí)記憶功能作用的影響提供了特異的評價指標(biāo)，將為進(jìn)一步研究神對神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶損害的分子機制的研究提供依據(jù)。2.CREB信號途徑在LTD中的作用長時程抑制分為早期，中期和晚期。

7、早期和中期LTD主要通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑快速完成，而晚期LTD(latephaseLTD,L-LTD)可持續(xù)數(shù)小時到數(shù)天，需要基因轉(zhuǎn)錄及新的蛋白合成，如c—fos,junB等蛋白，是長口寸程記憶的重要機制。越來越多動物實驗證明cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponsiveelementbindingprotein,CREB)在介導(dǎo)L_LTD基因轉(zhuǎn)錄及新的蛋白合成過程中具有不可替代的作用。CREB的活化必須由磷酸化介導(dǎo)，尤其是特殊位點Serl33的磷酸化。其中多種通路已被證實可磷酸化CREB并在學(xué)習(xí)記憶過程中起重要作用[13,14

8、](如圖所示)。CREB是cAMP通路下游的一?種核轉(zhuǎn)錄因子，其上133位的絲氨酸可被PKA、Ca2+/CaM依賴性激酶、PKC等磷酸化，磷酸化的CREB可結(jié)合到CRE序列的DNA上，從而調(diào)控多種靶基因的表達(dá)，如c-fos,jun等蛋