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1、上海醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文褪黑素的鎮(zhèn)痛作用及其中樞機(jī)制分析姓名：俞昌喜申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：神經(jīng)生物學(xué)指導(dǎo)教師：吳根誠2000.4.1英文縮寫字表3V“rdventricle第三腦室5一}rrAA5-hydroxyindoleaceticacid5-羥吲哚乙酸5-HT5一hydroxytryptamine5-羥色胺AN0vAanalysisofvariance方差分析Aacerebralaqueduct中腦導(dǎo)水管beta—Zp．3-Ep13-endorphin3-內(nèi)啡肽CNScentralnervoussystem中樞神經(jīng)系統(tǒng)i．c_v．intracerebroven
2、tricular(injection)腦室(注射)IODintegralopticaldensity積分光密度i．p．intraperitoneal(injection)腹腔(注射)L．EKleucine．enkephalin亮氨酸腦啡肽MHPG3-methoxy．4一hydroxyphenylglycol3一甲氧基一4一羥基苯乙二醇MLTmelatonin褪黑素Mormorphine嗎啡mRNAmessengerRNA信使RNANalnaloxone納洛酮NEnorepinephrine去甲’腎上腺素NSnormalsaline生理鹽水OToptictract視束P
3、AGperiaqueductalgray中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)POMCproopiomelanocortin前阿黑皮素PPDpreprodynorphin前強(qiáng)啡肽原PVNHparaventricularnucleusofhypothalamus下丘腦室旁核RDnucleusraphedorsalis中縫背核RMnucleusraphemagnus中縫大核S．C．subcutaneous(irtlection)皮下(注射)SONsupraopticnucleus視上核一．中文摘要褪黑素的鎮(zhèn)痛作用及其中樞機(jī)制分析俞昌喜(博士研究生)導(dǎo)師：吳根誠教授許紹芬教授褪黑素(melat
4、onin，MLT)為體內(nèi)主要由松果體合成分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌活性物質(zhì)，化學(xué)結(jié)構(gòu)為N-
5、乙酰．5一甲氧基色胺，現(xiàn)可人工合成。體內(nèi)尤其腦內(nèi)存在特異性褪黑素受體，MLT為其內(nèi)源性配體。MLT具有某些重要的生理、藥理作用。(如催眠、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗衰老、提高機(jī)體免疫功能、腦損傷保護(hù)作用等，毒性非常小，國內(nèi)外已作為保健品出售，其功能研究為目前國內(nèi)外研究熱點(diǎn)之一。有關(guān)MLT的鎮(zhèn)痛作用，已引起2,。411的注意。采用小鼠熱板法、扭體法、甩尾法測定痛閾，觀察到腹腔注射(i．p．)或皮下注射(s．c．)MLT可顯著提高小鼠痛閾；小鼠的基礎(chǔ)痛閾晝夜節(jié)律與MLT節(jié)律基本同步，切除松果體則導(dǎo)致痛閾
6、的晝夜節(jié)律消失，這些工作提示MLT具有鎮(zhèn)痛及痛覺調(diào)制作用。但是，有關(guān)MLT鎮(zhèn)痛作用是否存在耐受性和身體依賴性，鎮(zhèn)痛作用機(jī)制，尚有待于研究。因此，本課題首先采用電刺激嘶叫法、熱水刺激甩尾法測定痛閩，觀察MLT對動物痛閾影響，進(jìn)一步明確MLT的鎮(zhèn)痛作用；并在小鼠身體依賴性模型、大鼠慢性耐受性模型上，初步分析MLT身體依賴性及鎮(zhèn)痛效應(yīng)耐受性的潛力，為褪黑素可能作為鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)痛輔助藥應(yīng)用于臨床提供實驗依據(jù)。腦內(nèi)褪黑素受體密度和內(nèi)源性MLT水平均較高，尤其是下丘腦；MLT易于通過血腦屏障，因此推測中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的重要部位。分布于細(xì)胞膜上的褪黑素受體分為mt．(
7、MELlA、MLlA、Mell。)、MT2(MELlB、MLlB、Mellb)、MT3(ME2)亞型，前兩種亞型與百日咳毒素敏感的抑制性G蛋白耦聯(lián)，已克隆成功，但各受體亞型的分布和功能尚不清楚。本研究觀察側(cè)腦室注射(i．c_v)MLT提高動物痛閾的效應(yīng)，并與i．p．給藥比較等效劑量，同時結(jié)合i．c．V．給予受體阻斷劑拮抗MLT(i．p．)效應(yīng)的實驗，以證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重要部位；進(jìn)而觀察i．c．v給予褪黑素受體亞型特異性阻斷劑對MLTI(i．p．)提高痛閾的拮抗作用，分析介導(dǎo)MLT鎮(zhèn)痛作用的中樞褪黑素受體亞型。這有助于了解MLT受體亞型功能，并為鎮(zhèn)痛新
8、藥開發(fā)研究提供新的途徑。中樞內(nèi)阿片肽在痛覺調(diào)制中具有極為重要的作用。有文獻(xiàn)報道，s_c．給予納洛酮顯著拮抗MLT對小鼠的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，提示其鎮(zhèn)痛作用與內(nèi)阿片肽系統(tǒng)有關(guān)。然而jMLT的鎮(zhèn)痛作用與中樞內(nèi)阿片肽系統(tǒng)的關(guān)系如何，尚未見報道。洇此j席瀨在上述研究基礎(chǔ)上，r采用。受體阻斷，推挽灌流技術(shù)及放免測定，免疫組化、原位雜交結(jié)合計算機(jī)圖像處理技術(shù)，從不同的角度，探討MLT的鎮(zhèn)痛作用與中樞內(nèi)阿片肽的關(guān)系。此外，去甲腎上腺素，(NE)、5．羥色胺(5-HT)為參與痛覺調(diào)制重要的神經(jīng)遞質(zhì)，因此本研究還應(yīng)用腦內(nèi)微透析技術(shù)及高效液相色譜電化學(xué)檢測技術(shù)，初步分析MLT對腦
