ezh2與vegf在腎透明細(xì)胞癌中的作用及機(jī)制研究

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1、前言腎癌是泌尿系統(tǒng)中三大腫瘤之一，全球范圍內(nèi)每年約有120,000例患者[1-3]死于腎癌，并且有顯著增加的趨勢(shì)。腎細(xì)胞癌是成年人腎癌最主要的類[4]型，約占全部腎癌的90%，是腎癌發(fā)病率和死亡率主要的原因，一般來說[5,6]都會(huì)發(fā)生放化療抵抗。腎透明細(xì)胞癌是腎細(xì)胞癌中最主要的病理類型，約占腎細(xì)胞癌病例的71%。據(jù)2012年IARC（InternationalAgencyforResearchonCancer，http://globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx）統(tǒng)計(jì)，中國(guó)腎

2、癌的發(fā)病率為3.81/10萬人，死亡率為1.41/10萬人。大量研究證明，基因突變是癌癥發(fā)生的一個(gè)重要的原因，在腎細(xì)胞癌中存在很多基因的突變，如CUL3、Nrf2、VHL等，其中VHL是腎透明細(xì)[7]胞癌中突變最多的一個(gè)基因，并且有可能成為一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)。除了基因突變外，表觀遺傳修飾異常導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)也是腫瘤產(chǎn)生的一個(gè)重要[8]的原因。組蛋白甲基化是一種翻譯后的表觀修飾，在多種癌癥中標(biāo)記錯(cuò)誤、[9]誤解以及錯(cuò)誤的刪除，包括腎細(xì)胞癌。組蛋白甲基化發(fā)生在組蛋白特異的位點(diǎn)，主要是在H3的27位賴氨酸上

3、加入1-3個(gè)甲基，組蛋白H3的27位賴氨酸甲基化是一個(gè)可逆的過程，可以被組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6（KMT6，又叫EZH2）催化添加甲基，也可以被去甲基化酶6A（KDM6A，[10]又叫UTX）和6B（KDM6B，又叫JMJD3）去除甲基。3甲基化的組蛋白H3K27（H3K27me3）可以通過改變?nèi)旧|(zhì)的物理狀態(tài)來抑制一些基因的表達(dá)。EZH2是PRC2復(fù)合物的核心成員，主要作用是在組蛋白H3的27位賴氨酸上添加甲基，從而抑制靶向基因的表達(dá)。EZH2一般被認(rèn)為是癌基因，[11][12,13]并且在多種癌

4、癥中過表達(dá)，包括腎細(xì)胞癌。過表達(dá)EZH2與慢性淋[14][15][16][17][18]巴細(xì)胞白血病、宮頸癌、腦膠質(zhì)瘤、肝癌和非小細(xì)胞肺癌等多I種腫瘤差的預(yù)后顯著相關(guān)。EZH2在腫瘤中具有多重功能。在口腔鱗狀細(xì)胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-32可以直接作用于EZH2，調(diào)節(jié)EZH2的表達(dá)。過表達(dá)miRNA-32可以顯著降低EZH2的表達(dá)，從而降低口腔鱗狀細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡，相反，抑制miRNA-32的表達(dá)可以增加細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵[19]襲。在其他的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-101和mi

5、RNA-124都可以直接作用于[20,21]EZH2的3’UTR，降低EZH2的表達(dá)，引起細(xì)胞凋亡。除了由miRNA調(diào)節(jié)EZH2引起細(xì)胞凋亡外，還有研究指出EZH2可以調(diào)節(jié)miR-205和[22]miR-31的表達(dá)來抵抗化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。細(xì)胞周期的研究中同樣發(fā)現(xiàn)EZH2發(fā)揮重要的作用。腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)抑制EZH2的表達(dá)也可以顯著的增加G1期細(xì)胞比例，而且該研究還指出主要是通過HOTAIR基因[23]調(diào)控，但是在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)抑制EZH2的表達(dá)可以改變P53和P21[24]的表達(dá)，從而改變c

6、yclinB1和Cdc2的表達(dá)，導(dǎo)致G2/M期細(xì)胞的阻滯，兩種腫瘤的研究結(jié)果不盡相同。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），在腫瘤發(fā)生過程中的血管生成中發(fā)揮重要的作用。在腎癌的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，與正常的腎組織相比，腎細(xì)胞癌組[25]織中出現(xiàn)了VEGF的過表達(dá)，高表達(dá)的VEGF與高級(jí)別的腎細(xì)胞癌相關(guān)[26][27]，并且與腫瘤轉(zhuǎn)移和差的預(yù)后顯著相關(guān)。關(guān)于EZH2基因和VEGF基因之間的相互作用也有文獻(xiàn)報(bào)道，但是結(jié)果存在矛盾。在腦膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn)VEGF可以下調(diào)miRNA101的表達(dá)從而增加EZH2的表達(dá)來增加

7、血[28]管的生成，但是在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)增加EZH2表達(dá)的直接結(jié)果就是[29]通過旁路循環(huán)刺激VEGF的表達(dá)，啟動(dòng)血管生成。EZH2基因在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后等方面具有重要的作用，但是在腎透明細(xì)胞癌中的研究很少，并且在不同癌癥中的研究不一致，為了研究EZH2及VEGF在腎透明細(xì)胞癌中的表達(dá)、功能作用及二者相關(guān)性，我II們收集了185例腎透明細(xì)胞癌患者的腫瘤組織樣本和10例正常腎組織對(duì)照樣本進(jìn)行免疫組化芯片染色，研究EZH2表達(dá)與臨床特征和預(yù)后的關(guān)系，同時(shí)采用過表達(dá)和干擾的策略在786-O細(xì)胞

8、株對(duì)EZH2的功能進(jìn)行綜合研究，以揭示EZH2在腎透明細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后中的作用。III中文摘要EZH2與VEGF在腎透明細(xì)胞癌中的作用及機(jī)制研究腎癌是泌尿系統(tǒng)中第三大腫瘤，全球范圍內(nèi)每年約有120,000例患者死于腎癌，并且有顯著增加的趨勢(shì)。腎細(xì)胞癌是成年人腎癌的最主要的類型，約占全部腎癌的90%，是腎癌發(fā)病率和死亡率主要的原因。EZH2基因是PRC復(fù)合體中的核心成員，發(fā)揮組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用，能夠在組蛋白H3的27位賴氨酸上直接加入甲基，從而沉默基因的表