mir-218抑制宮頸癌細(xì)胞emt、侵襲遷移及其機(jī)制研究

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1、分類號密級ＵＤＣ編號讀似磯博壬學(xué)位論文ｍ－ｉＲ２１８抑制宮頸癌細(xì)胞ＥＭＴ、侵襲遷移及其機(jī)制研究－２ｍＨｌ１８ｉｎｈｉｂｉｔｓＥＭＴｉｎｖａｓｉｏ打ｍｉｒａｔｉｏｎ，，ｇａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ姜兆靜巧導(dǎo)巧師張積仁教授鄭燕芳教授專業(yè)名稱巧瘤學(xué)培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型論文提交日期２０１５年５月１９日南方醫(yī)科大學(xué)２０１２級博去學(xué)位論文－ｍｉＲ２１８抑制宮頸癌細(xì)胞ＥＭＴ、侵襲迂移及其機(jī)制硏究ｍ－ｍｉ

2、Ｒ２１８ｉｎｈｉｂｉｔｓＥＭＴｉｎｖａｓｉｏｎｉｒａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍ，，ｇｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ：國家自然科學(xué)基金８１２〇２〇７３課題來源（）學(xué)位申請人姜化靜導(dǎo)師姑違張積仁教授鄭燕芳教授專業(yè)違稱腫瘤學(xué)培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型培養(yǎng)層次博去研究生所在學(xué)院南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院答辯委員會主席陳尊器教授答辯委員會委貴夏建川教授廖旺軍教授張為民教授汪森明教授２０１５年５月１９日廣州博去學(xué)位論支－２ｍｉＲ１８

3、抑制宮頸癌細(xì)胞ＥＭＴ、侵襲迂移及其機(jī)制研究博±研究生：姜兆靜指導(dǎo)教師：張積仁教授鄭燕芳教授摘要一、研究背景宮頸癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率僅次于現(xiàn)腺二。８５％癌，位居全球第超過的患者位于發(fā)展中國家，是嚴(yán)重危害女性身體健一?？档姆N惡性腫瘤，其致死性的主要原因是腫瘤的治療失敗、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一步是局限性的侵襲，這需要原發(fā)腫瘤發(fā)生許多表型的改變，其中ｅ－－ｍｅｓｅｎｃｈｍａ惡性腫瘤的上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（巧ｉｔｈｌｉａｌｔｏｙｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ一）是

4、引起腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之。正常上皮組織的多層細(xì)胞結(jié)構(gòu)不利于惡性腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動和侵襲，為了獲得運(yùn)動和侵襲能力，腫瘤細(xì)胞必須丟失許多的上皮細(xì)胞的表型，使上皮層能夠發(fā)生ＥＭＴ。發(fā)生ＥＭＴ的細(xì)胞，一，上皮細(xì)胞之間的相互作用消失方面失去了上皮細(xì)胞的典型形態(tài)．組織結(jié)構(gòu)也相對松散，立方上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧復(fù)傩卫w維細(xì)胞的形態(tài)，并且表現(xiàn)出侵襲性；一－另方面，ｃａｄｈｅｒｉ，細(xì)胞的基因表達(dá)譜也發(fā)生改變上皮細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白如ＥｎＮ－ｃａｄｈｅｒｉｎ。表達(dá)下調(diào)，而間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白如表達(dá)上調(diào)惡性實(shí)體腫瘤中央的細(xì)胞為上皮細(xì)胞的

5、表型Ｉ周圍細(xì)胞常常會呈現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞表型，因此周圍細(xì)胞往往具有較強(qiáng)的運(yùn)動能力而促使腫瘤細(xì)胞在局部產(chǎn)生浸潤，并且侵入到血管和淋己管進(jìn)而轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處祀器官，隨后惡性腫瘤的細(xì)胞可Ｗ發(fā)生間質(zhì)細(xì)胞向上皮ｍｅ—ｎ細(xì)胞轉(zhuǎn)化（ｓｅｎｃｈｙｍａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｓ，ＭＥＴ）來重建細(xì)胞之間的連接Ｗ及細(xì)胞骨架一，從而形成轉(zhuǎn)移灶。因此ＥＭＴ是個多步驟的動態(tài)的可逆的變化Ｉ摘要過程。ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是廣泛存在于真核生物中的非編碼的小分子ＲＮＡ。－ｍｉＲＮＡ具有明顯的結(jié)構(gòu)特征，即成熟的ｍｉ

6、ＲＮＡ通常是由長度為２０２５個核巧’’一酸的單鏈結(jié)構(gòu)組成，５端有３其個磯酸基團(tuán)，端為徑基。ｍｉＲＮＡ與其鉛基因’的ｍＲＮＡ的３非編碼區(qū)相結(jié)合，能夠通過抑制祀基因ｍＲＮＡ翻譯和促進(jìn)ｍＲＮＡ的降解而抑制鞭基因的表達(dá)。由于ｍｉＲＮＡ與鞭基因的結(jié)合并不是完全互補(bǔ)的，一一ｍ因化同個ｉＲＮＡ可Ｗ有多個不同的祀點(diǎn)。而在同個ｍｉＲＮＡ中有兩條部ｍ－ｉＲＮＡｒｅｍｉＲＮＡ上的分互補(bǔ)的雙鏈，根據(jù)在其前體ｐ位置分別命名為５ｐ和３一ｍＲＮＡ上，各自。ｐ，送兩條鏈可結(jié)合在不同的行使不同的功能目前，系列的研究證據(jù)表明，ｍｉＲＮＡ與腫

7、瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能夠影響細(xì)胞的増殖、侵襲和遷移Ｗ及ＥＭＴ—。目前所發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的ｍｉＲＮＡ，部分能夠促進(jìn)一腫瘤的發(fā)生發(fā)展，具有促進(jìn)惡性腫瘤的作用，而另些則能夠抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮抑制惡性腫瘤的作用。隨著研究的逐步深入，將會有更多的與腫瘤相關(guān)的ｍｉＲＮＡ被發(fā)現(xiàn)。ｍｉｃｒｏＲＮＡ在腫瘤中的表達(dá)常常是失調(diào)的，其表達(dá)特征，而且在腫瘤發(fā)生的不同階段也各有差異不僅具有組織特異性，分析腫瘤的組織特異的ｍｉｃｒｏＲＮＡ的表達(dá)譜可應(yīng)用于腫瘤的早期診斷并且能夠指導(dǎo)治療。因此，ｍｉｃｒｏＲＮＡ的研究對于宮頸癌的

8、診斷、治療及預(yù)后估計(jì)也具有重要意義。人類一＊ｃｎａｎａＳＦＭＢＴ１是種ＩＧ蛋白，也屬于ＭＢＴ（ｍａｌｉｇｔｂｒｉｎｔｕｍｏｒ）蛋白家族，在維持轉(zhuǎn)錄沉默方面具有重要作用。研究表明ＳＦＭＢＴｌ可間接促進(jìn)ＨＳＣ／