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1、乂Ｉ君州＃ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＩ＾Ｈ＾ＨＨＩＩ論文題目ＰＰＡＲａ／Ｙ信號(hào)ｉｉ路在高脂性職性肝炎發(fā)病機(jī)制郵側(cè)脈｜研光生姓名張．巖．．——Ｉｌ’ｌ．ｌ－￣－―—．￣￣—＾＾＾Ｈ：；：：：；：：＾；：指導(dǎo)教師姓名＾１！梅林－－—…￣———￣￣—＇專業(yè)名稱藥理學(xué)研究方向調(diào)脂與抗炎藥欄理學(xué)ｍ論文提如期２０１５年９月Ｕ2本課題獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（No:81173067）資助。PPARα/γ信號(hào)通路在高脂性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究中文摘要PPARα/γ信號(hào)通路在高脂性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制
2、中的作用研究中文摘要目的：研究核受體PPARα/γ信號(hào)通路在高脂性脂肪性肝炎發(fā)病中的作用及其可能的病理機(jī)制，為合理使用作用于PPARα/γ靶標(biāo)的藥物治療高脂性脂肪性肝炎提供依據(jù)。方法：體內(nèi)試驗(yàn)采用雄性SD大鼠，隨機(jī)分為溶媒對(duì)照組、高脂性脂肪性肝炎模型組、PPARα激動(dòng)劑非諾貝特20mg/kg組、PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮4mg/kg組、非諾貝特+羅格列酮組、PPARα拮抗劑（MK886）1mg/kg組、PPARγ拮抗劑（GW9662）1mg/kg組和PPARα/γ拮抗劑組。在用高脂高糖乳劑復(fù)制高脂性脂肪性肝炎模型時(shí)，同時(shí)給予相應(yīng)的藥物處理6周，然后取血液和肝臟，測(cè)定血和肝中總膽固醇（
3、TC）、甘油三酯(TG)和游離脂肪酸(FFA)、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）含量、炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1水平，以及血中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，并計(jì)算肝重指數(shù)；在光鏡下觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變；采用RT-PCR和Westernblot方法檢測(cè)肝組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/γ、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)-1c、脂肪酸合酶（FAS）、二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（DGAT）、脂蛋白脂酶（LPL）mRNA和蛋白表達(dá)以及NF-κB及它的抑制蛋白IκB-α的蛋白表達(dá)情況。體外實(shí)驗(yàn)選用大鼠B
4、RL肝細(xì)胞，采用油酸聯(lián)合脂多糖（LPS）復(fù)制高脂性脂肪性肝炎細(xì)胞模型，以PPARα/γ激動(dòng)劑和/或拮抗劑預(yù)處理2h后，測(cè)定細(xì)胞中PPARα/γ及其靶基因SREBP-1c、FAS、DGAT、肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶（CPT1A）、LPL和參與炎癥的NF-κB及它的抑制蛋白IκB-α表達(dá)，用免疫細(xì)胞化學(xué)法觀察NF-κB的胞核轉(zhuǎn)位情況，用ELASA法測(cè)定上清液中的炎癥細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）水平，用比色法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞上清液中的ALT、AST和MDA含量。結(jié)果：高脂性脂肪性肝炎大鼠給予PPARα激動(dòng)劑非諾貝特和/或PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮、PPARα拮抗劑MK886和/或PPARγ拮抗
5、劑GW9662拮抗劑后，可分別使I中文摘要PPARα/γ信號(hào)通路在高脂性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究血清和肝組織的TC和TG水平明顯降低和升高（P<0.05或P<0.01），且PPARα/γ激動(dòng)劑聯(lián)用的調(diào)脂作用更為明顯。非諾貝特能分別增加和減少血清和肝臟FFA的水平（P<0.01），而羅格列酮能降低血清和肝臟FFA的水平（P<0.01），PPARα/γ激動(dòng)劑聯(lián)用可以降低肝組織中的FFA水平（P<0.01），但對(duì)血清中的FFA水平未見(jiàn)有明顯影響。PPARα拮抗劑應(yīng)用后顯著降低血清FFA的水平（P<0.01），PPARγ拮抗劑、PPARα/γ拮抗劑聯(lián)用均可使血清中的FFA水平顯著增加
6、（P<0.01），但PPARα/γ拮抗劑單用或聯(lián)用對(duì)肝組織中的FFA水平影響不明顯。結(jié)果提示，非諾貝特和羅格列酮對(duì)血清FFA的影響是明顯不同的，但是它們都可降低肝組織中的FFA水平，因此，采用PPARα/γ激動(dòng)劑聯(lián)用可避免FFA升高產(chǎn)生的不利作用。PPARα/γ激動(dòng)劑或拮抗劑單用和聯(lián)用可以顯著增加肝組織GSH、SOD和血清GSH的含量（P<0.05或P<0.01），PPARα/γ激動(dòng)劑單用和聯(lián)用后血清SOD的含量也顯著增加（P<0.01）；而血清和肝組織MDA的含量明顯降低（P<0.05或P<0.01）。給予PPARα/γ拮抗劑后，血清MDA的含量則顯著增加（P<0.01），但對(duì)肝
7、組織MDA的含量則未見(jiàn)明顯影響。結(jié)果提示，PPARα/γ激動(dòng)劑聯(lián)用可顯著的降低血清及肝組織中的MDA含量，升高肝組織中GSH的含量，發(fā)揮抗氧化的作用。PPARα/γ激動(dòng)劑可以明顯降低血清和肝組織TNF-α，IL-6，IL-8和MCP-1的水平（P<0.05或P<0.01），相反地，給予PPARα/γ拮抗劑后均不同程度的升高，特別是在MK886和GW9662聯(lián)用組升高的更加明顯（P<0.05或P<0.01）。同時(shí)，羅格列酮可以顯著降低大鼠血清ALT的水平（P<0.01）
