肝細(xì)胞核因子6抑制乙型肝炎病毒基因表達(dá)和復(fù)制及其機(jī)制的研究

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1、分類(lèi)號(hào)密級(jí)ＵＤＣ？編號(hào)１０４８６武漢大學(xué)■博士學(xué)位論文肝細(xì)胞核因子６抑制乙型肝炎病毒基因表達(dá)和復(fù)制及其機(jī)制的研究研究生姓名：郝瑞棟指導(dǎo)教師姓名、職稱(chēng)：郭德銀教授專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)：微生物學(xué)研究方向：醫(yī)學(xué)病毒學(xué)２０１５年０４月學(xué)位論文使用授權(quán)書(shū)一＇（＋式兩份，此份交《中國(guó)博士）節(jié)位論文全文數(shù)據(jù)序〉期刊社存檔本論文作者完全了解學(xué)校關(guān)于保存，、使用學(xué)位論文的管理辦法及規(guī)定即學(xué)校有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，，允許論文被查閱和借閱接受社

2、會(huì)監(jiān)督。本人授權(quán)武漢大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入學(xué)校有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和收錄到《中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》進(jìn)行信息服務(wù)，也可以釆用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存或匯編本學(xué)位論文。本論文提交口當(dāng)年一／□年年／□三年以后，同意發(fā)布。若不選填則視為一年以后同意發(fā)布。注：保密學(xué)位論文，在解密后適用于本授權(quán)書(shū)。作者簽名：導(dǎo)師簽名：知年Ｓ月２？曰《武漢大學(xué)研究生學(xué)位論文作者信息論文題Ｂｉ．ｌｉｇｆｅｆａｇＩｙＵＭＭ乾減‘姓名〒：兮答辯日期年日騎２Ｃ⑵。斯叫論文級(jí)別博士

3、碩十口師‘所專(zhuān)＊聯(lián)系屯話Ｅｍａｉｌ＿通信地址（郵編）：備注：４３ＣｌａｓｓｉｆｉｅｄＮｕｍｂｅｒ：ＳｅｃｒｅｔＧｒａｄｅ：ＵＤＣ：ＴｈｅｓｉｓＮｕｍｂｅｒ：１０４８６ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＤｏｃｔｏｒｏｆＰｈｉｌｏｓｏｐｈｙＴｈｅｓｉｓＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＨｅａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓＧｅｎｅｐＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｂｙＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＮｕｃｌｅａｒＦａｃｔｏｒ６Ｓｔｕｄｅ

4、ｎｔＮａｍｅ：ＲｕｉｄｏｎｇＨａｏＮａｍｅａｎｄＴｉｔｌｅｏｆＡｄｖｉｓｅｒ：Ｐｒｏｆ．ＤｅｉｎＧｕｏｙＦａｃｕｌｔａｎｄＳｅｃｉａｌｔ：ＢｉｏｌｏＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｙｐｙｇｙ，ｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＡｒｅａ：ＭｅｄｉｃａｌＶｉｒｏｌｏｇｙＡｐｒｉｌ２０１５論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研宄工作所取得的研究成果。除文中已經(jīng)標(biāo)明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果。對(duì)本文的研究做出

5、貢獻(xiàn)的個(gè)體和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者（簽名年上月２＾＾論文創(chuàng)新點(diǎn)１．本研究鑒定了新的參與ＨＢＶ復(fù)制調(diào)控的宿主基因ＨＮＦ６。首先證明了在細(xì)胞系水平上ＨＮＦ６的過(guò)表達(dá)可以抑制ＨＢＶ的分泌性抗原ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ的表達(dá)水平，同時(shí)ＨＮＦ６還可以抑制ＨＢＶ復(fù)制中間體ＤＮＡ的水平。然后通過(guò)ｓｈＲＮＡ介導(dǎo)的下調(diào)實(shí)驗(yàn)證明了下調(diào)ＨＮＦ６的表達(dá)可以促進(jìn)ＨＢＶ的基因表達(dá)以及復(fù)制。更為重要的是，本研究還通過(guò)小鼠尾靜脈注射模型證明了ＨＮＦ６可以在小鼠體內(nèi)抑制Ｈ

6、ＢＶ的基因表達(dá)以及復(fù)制。２．本研究通過(guò)報(bào)告系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)以及酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)確定了ＨＮＦ６可以通過(guò)影響ＨＢＶＳＰ２啟動(dòng)子的活性影響ＨＢｓＡｇ的表達(dá)，并且鑒定了ＨＮＦ６以間接的方式２３００９－３０１９作用于ＳＰ啟動(dòng)子上的順式元件（ｎｔ）。３．本研究發(fā)現(xiàn)ＨＮＦ６可以在轉(zhuǎn)錄后水平影響ＨＢＶ前基因組ＲＮＡ的水平。深入研宄發(fā)現(xiàn)了一過(guò)程主要發(fā)生ＨＮＦ６可以加速ＨＢＶ前基因組ＲＮＡ的降解，這在細(xì)胞核中，并且不依賴(lài)于Ｌａ蛋白。４．本研究證實(shí)了ＨＮＦ６的抑制ＨＢＶ作用是由其蛋白的Ｎ端結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。Ｉ目錄

7、摘要ＩＡｂｓｔｒａｃｔＩｌｌ第章前言１１．１乙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)１１．２乙型肝炎病毒的基因組２１２．１乙型２．肝炎病毒的基因組結(jié)構(gòu)１．２．２乙型肝炎病毒的基因組分型３１．３乙型肝炎病毒編碼的蛋白３１３．１乙型肝３．炎病毒表面抗原１．３．２乙型肝炎病毒核心抗原５１．３．３乙型肝炎病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白７１．３．４乙型肝炎病毒的Ｘ蛋白８１３．５ｅ．乙型肝炎病毒的抗原９１４ＨＢＶ．的復(fù)制周期１０１．４．１吸附和進(jìn)入細(xì)胞１０１．４．２轉(zhuǎn)運(yùn)病毒基

8、因組進(jìn)入細(xì)胞核１２１．ｃｃｃ．４３ｒｃＤＮＡ轉(zhuǎn)變?yōu)椋牐模危粒墸保玻崳姡保矗矗《荆遥危恋霓D(zhuǎn)錄１３１．４．５逆轉(zhuǎn)錄１３１．４．６衣殼的成熟１４１４．．７包膜和出芽１５１．５乙型肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控１５１．５．１普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)ＨＢ