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1、1前言1.110-羥基喜樹堿的簡介和研究現(xiàn)狀1.1.110-羥基喜樹堿簡介癌癥是一組可影響身體任何部位的100多種疾病的通稱，是當今世界上危及人類健康的重大疾病之一。在眾多抗癌藥物中，喜樹堿類是一類從喜樹中提取的一種微量生物堿及其衍生物，其中10-羥基喜樹堿（?10-Hydroxycamptothecin，HCPT）是臨床應(yīng)用較好的一種廣譜抗腫瘤藥物，效果比喜樹堿好10倍，對胃癌，肝癌，直腸癌（包括膀胱癌等），頭頸部癌及白血病治療均有效果。在細胞周期中，它選擇性地與拓撲異構(gòu)酶結(jié)合從而抑制拓撲異構(gòu)酶，阻斷DNA的重新結(jié)合，抑制DNA
2、合成并導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂，在多種調(diào)控蛋白協(xié)同下，最終導(dǎo)致癌細胞凋亡（徐麗婷，等，2002；曾云，等，2007）。HCPT為細胞周期的特異性藥物，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗癌藥無交叉耐藥性。10-羥基喜樹堿的結(jié)構(gòu)如圖1.1，其主結(jié)構(gòu)是一個依次稠合了喹啉（AB）、吡咯烷（C）、吡啶酮（D）、六元環(huán)內(nèi)酯（E）的五元稠環(huán)生物堿。羥基喜樹堿為淡黃色結(jié)晶性粉末，不溶于水，微溶于乙醇、氯仿等有機溶劑，溶于稀堿溶液。結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，見光易變質(zhì)。圖1.1羥基喜樹堿結(jié)構(gòu)圖HCPT的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)是它作用于靶酶的必要結(jié)構(gòu)，其濃度決定了藥物的療效，在堿性條件下易打
3、開六元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)形成羧酸，該存在形式不僅藥效甚微，而且有很大59的副作用（ZhouJJ，etal.，2001）。HCPT難溶于水，溶于堿性溶液，國產(chǎn)的水針劑及凍干粉針劑系用NaOH溶液形成鈉鹽，在生理條件下可轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯型，占總藥量的10％～20％。臨床靜注每次4～8mg，用10～20mL等滲鹽水稀釋，每日或隔日1次，一療程60～120mg。動物實驗表明注射用羥喜樹堿在血液中的清除過程呈雙相曲線，第一個快速下降的生物半衰期為4.5分鐘，第二個半衰期約為29分鐘。給藥后1小時，膽囊、小腸內(nèi)容物維持濃度最高，其次為癌細胞，其他依次為骨髓
4、、胃、肺等器官。臨床用藥常見的副反應(yīng)有：惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；骨髓抑制，主要使白細胞下降；少數(shù)病人有脫發(fā)、心電圖改變及泌尿道刺激癥狀，但遠較喜樹堿為輕。HCPT半衰期短，在體內(nèi)代謝較快；表觀分布容積小，分布有限，與組織親和力低；與血漿蛋白結(jié)合率高，藥物不易進人細胞內(nèi)。HCPT的藥動學(xué)性質(zhì)在一定程度上限制了它在臨床的應(yīng)用（潘宏，2009）。綜合以上，羥基喜樹堿具有藥效顯著、不易產(chǎn)生耐藥性、與其他抗癌藥無交叉耐藥性等優(yōu)點；具有結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、水溶脂溶性差，半衰期短、給藥頻繁，副作用大等缺點。1.1.2羥基喜樹堿目前的研究現(xiàn)狀1.1.2.
5、1羥基喜樹堿在劑型上的研究現(xiàn)狀羥基喜樹堿的臨床使用獲得了普遍的贊譽，為了克服羥基喜樹堿的水溶脂溶性差等缺點，方便其臨床用藥，很多科技工作者對其劑型進行了研究，近些年研制成了多種HCPT的新劑型，例如，片劑、滴丸、固體分散物、乳劑、脂質(zhì)體、納米粒等。其中最多的是脂質(zhì)體的制備，田野（2009）以溶劑法制備了羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，以增加內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性、提高生物利用度、延長藥物作用時間并降低藥物的不良反應(yīng)。葛建君（2011）制備了羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物并考察了其理化性質(zhì)，他嘗試兩種方法制備混合膠束：第一種方法是先制備羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物然后
6、與TPGS混合制備混合膠束；第二種方法是將羥基喜樹堿與卵磷脂、TPGS共同混合直接制備混合膠束。為了增加HCPT的溶解性、穩(wěn)定內(nèi)酯結(jié)構(gòu)同時提高混合膠束載藥量，以PC和TPGS為材料，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后通過薄膜水化法制備了載藥混合膠束，說明磷脂復(fù)合物膠束比單純的TPGS和PC的混合膠束具有更大的臨床應(yīng)用價值。采用MTT比色法研究59了載藥混合膠束與原料藥對細胞的毒性。細胞毒性顯示：對于HeLa細胞，載藥膠束的細胞毒性遠遠高于原料藥，這一切為膠束的臨床應(yīng)用提供了有效的理論基礎(chǔ)。柳懷玉等（2011）運用復(fù)乳法將羥基喜樹堿包裹于聚乳酸羥基乙酸（P
7、LGA）中制備羥喜樹堿PLGA緩釋納米粒，從而延長羥喜樹堿發(fā)揮抗腫瘤作用的時間，提高患者的依從性和生物利用度。兩親性聚合物納米粒的研究也相當多，這包括兩親性嵌段型、接枝型、樹枝狀、網(wǎng)狀聚合物、聚電解質(zhì)復(fù)合物等形成的納米粒。嵌段型其中含PEG結(jié)構(gòu)比較廣泛，例如制備的PEG-PBLG就是聚乙二醇-聚-（γ-芐基-L-谷氨酸酯）（WangA，etal.，2008），相比HCPT組，在藥代動力學(xué)上表現(xiàn)出了更優(yōu)的性能。又如另一例苗博龍（2011）研究構(gòu)建了一種基于生物可降解的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇聚己內(nèi)酯（PCL1250-PEG1500-PCL
8、1250）溫敏凝膠的注射用緩釋藥物遞送體系，以期開發(fā)出新型關(guān)節(jié)腔注射用局部給藥緩釋制劑。接枝型聚合物如榮利等（2011）以自制的半乳糖十六酰殼聚糖作為載體材料，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備載藥聚合物膠束，透射電鏡觀察聚合物膠束呈球形，且具有明顯的殼核結(jié)構(gòu)
