肝靶向藥物米托蒽醌毫微球與米托蒽醌急性及延遲毒性的比較研究

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1、肝靶向藥物米托蒽醌毫微球與米托蒽醌急性及延遲毒性的比較研究作者：王沼丹葉曉林楊云霞包定元【摘要】目的：比較米托蒽醌(mitoxantron，DHAQ)及其肝靶向制劑聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球(mitoxantronepolybutylcyanoacrylatenanosphere，DHAQPBCANS)小鼠靜脈注射的毒性。方法:昆明種小鼠一次性靜脈注射兩種制劑的藥物后觀察7天內(nèi)的死亡率，延續(xù)觀察14天、21天內(nèi)的死亡情況,計(jì)算半數(shù)致死量(LD50)。此外,還觀察多次用藥的毒性情況。結(jié)果:DHAQ制成靶向制劑DHAQP

2、BCANS后急性毒性和延遲毒性均有所下降，但都表現(xiàn)出有一定的延遲毒性，7、14、21天的LD50分別是，DHAQ：11.27±2.21、9.33±1.82、8.18±1.60mg/kg，DHAQPBCANS：14.73±6.03、10.47±4.30、9.01±3.99mg/kg。多次用藥的LD50分別是DHAQPBCANS：4.225±0.798mg/kg，DHAQ：3.670±0.627mg/kg。結(jié)論:DHAQ和DHAQPBCANS均有一定的延遲毒性，但DHAQPBCANS的急性毒性和延遲毒性均低于D

3、HAQ。【關(guān)鍵詞】米托蒽醌;毫微球;急性毒性，延遲毒性米托蒽醌(mitoxantrone,DHAQ)是一類廣譜抗癌藥，研究證明有一定的延遲毒性。毫微球(nanosphere,5NS)是一種新型的藥物載體，研究證明其具有明顯的肝靶向性，用于載帶抗肝癌藥物可提高療效，降低毒副作用。米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球(mitoxantronepolybutycyanoacrylatenanosphere)，簡稱米托蒽醌毫微球(DHAQPBCANS)，其靜脈注射劑研究證明具有良好的肝靶向性和抗肝癌效果[1]，本文在此基礎(chǔ)上進(jìn)一

4、步研究比較這兩種制劑的小鼠的急性毒性和延遲毒性。1實(shí)驗(yàn)材料米托蒽醌毫微球(DHAQPBCANS)，藍(lán)色固體團(tuán)塊，四川大學(xué)華西藥學(xué)院提供，4.24mg/支和6.86mg/支，含量分別為2.16mg/支和3.50mg/支(DHAQ量)，即載藥量為51.03%，球徑為55.82±12.46nm。米托蒽醌(mitoxantrone，DHAQ)，藍(lán)色液體，成都制藥六廠提供，規(guī)格2mg/2ml。昆明種小鼠，雌雄各半，20-22g，四川大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。2實(shí)驗(yàn)方法2.15一次性用藥的毒性昆明種健康小鼠100只，依性別體重分為10組

5、，每組10只，雌雄各半，分別尾靜脈注射米托蒽醌毫微球、米托蒽醌注射液，注射劑量見表1，連續(xù)觀察中毒反應(yīng)并記錄21d內(nèi)每天的小鼠死亡數(shù)。半數(shù)致死量(LD50)和95%的可信限以Bliss法計(jì)算。急性毒性以注射后7d的LD50表示，以給藥后動(dòng)物在不同時(shí)間段的累計(jì)死亡數(shù)及百分率評(píng)價(jià)延遲毒性[2]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。2.2多次用藥的毒性小鼠以體重分為10組，每組10只，各組分別在第1、5、9d給相應(yīng)藥物，觀察記錄14d內(nèi)動(dòng)物死亡情況，用Bliss法計(jì)算LD50及95%的可信限[2]。給藥方案與治療學(xué)方案相同

6、。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1一次性用藥的毒性結(jié)果見表1、表2和圖1。一次性用藥后，DHAQ和DHAQPBCANS均表現(xiàn)出一定的延遲毒性，隨著觀察時(shí)間的延長，DHAQ和DHAQPBCANS的LD50值均降低，表現(xiàn)出一定的延遲毒性。但動(dòng)物死亡大多集中在1周內(nèi)，第三周只有個(gè)別動(dòng)物死亡。但兩藥相比，DHAQPBCANS的毒性明顯小于DHAQ，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析有顯著性差異。表1米托蒽醌和米托蒽醌毫微球的LD50值表2米托蒽醌和米托蒽醌毫微球?qū)π∈笱舆t毒性的比較相應(yīng)時(shí)間DHAQNS和DHAQ比較，P<

7、0.05。圖1米托蒽醌和米托蒽醌毫微球累計(jì)死亡率示意圖3.2多次用藥的毒性給藥劑量以及結(jié)果見表1，DHAQPBCANS的毒性有所減低，其LD50為4.225±0.798mg/kg，DHAQ的LD50為3.670±0.627mg/kg。54討論前期的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明DHAQPBCANS的肝靶向效果明顯，抑瘤效率大大提高，本研究表明在相同劑量情況下，肝靶向給藥系統(tǒng)DHAQPBCANS的毒性明顯小于DHAQ。由于DHAQ制成肝靶向制劑后，藥物主要分布在肝臟，減少了DHAQ在心臟及其他臟器的分布，從而使DHAQ的毒性略

8、有下降;而且，由于DHAQ制成肝靶向毫微球后可以減少DHAQ的用量，將會(huì)進(jìn)一步降低其毒性。延遲毒性是腫瘤細(xì)胞毒類藥物的特性之一，也是毒理學(xué)的一個(gè)重要組成部分，研究的方法除觀察血液、組織和器官損傷外，也以小鼠死亡為觀察指標(biāo)的方法[3]。觀察延毒反應(yīng)單劑量動(dòng)物數(shù)一般以10～20只小鼠為多見，如