肝干細(xì)胞及相關(guān)因子在肝再生過程中作用的研究進(jìn)展

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1、肝干細(xì)胞及相關(guān)因子在肝再生過程中作用的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】肝再生；肝干細(xì)胞；細(xì)胞因子；移植；文獻(xiàn)綜述　導(dǎo)致肝臟損傷的疾病很多，如病毒性肝炎、肝硬化等疾病都會導(dǎo)致肝細(xì)胞的病變甚至壞死。因此，如何對損傷后的肝臟進(jìn)行修復(fù)已成為人們關(guān)注的內(nèi)容。肝臟具有強(qiáng)大的再生能力，近年來，在肝部分切除或化學(xué)性損傷動物模型中，研究人員對肝臟生長發(fā)育的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了大量的研究[12]。作者主要就參與肝再生過程的各種肝干細(xì)胞以及促進(jìn)肝干細(xì)胞生長的細(xì)胞因子作一介紹?！　?肝臟干細(xì)胞的種類　　肝臟干細(xì)胞是目前的研究熱點(diǎn)，也被認(rèn)為是對損

2、傷肝臟修復(fù)性治療的有效方法之一。它并非指某一特定種類的細(xì)胞，而是與肝臟胚胎發(fā)育和再生有關(guān)的各種具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞總稱。　　1.1內(nèi)源性肝干細(xì)胞肝臟內(nèi)的干細(xì)胞主要是肝實質(zhì)細(xì)胞(hepatocytes)和膽管源性卵圓細(xì)胞(ovalcell)。近年來的大量研究推翻了早期認(rèn)為肝實質(zhì)細(xì)胞不能大量增殖的理論。這些研究表明[3]7，成年小鼠肝實質(zhì)細(xì)胞具有干細(xì)胞樣的增殖能力，在特定的體內(nèi)微環(huán)境下也可以進(jìn)行分化。這種分化能力與免疫系統(tǒng)的Th1通路相關(guān)[4]。當(dāng)肝實質(zhì)細(xì)胞受到損傷，分裂增殖能力被完全阻抑的時候，膽管中處于

3、休眠狀態(tài)的卵圓細(xì)胞能被活化，分裂成肝實質(zhì)細(xì)胞和膽管細(xì)胞，完成肝臟的結(jié)構(gòu)與功能的重建[5]。由于卵圓細(xì)胞與膽管細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)比較相似，它們是否屬同一種細(xì)胞一直具有爭議。直到對膽細(xì)胞進(jìn)行免疫染色并且進(jìn)行追蹤才證實卵圓細(xì)胞是一類具有干細(xì)胞特征的細(xì)胞?！　?.2外源性干細(xì)胞主要有骨髓干細(xì)胞、胚胎肝細(xì)胞和胰腺上皮細(xì)胞等，這些細(xì)胞都具有干細(xì)胞特性，在特定的體內(nèi)微環(huán)境條件下可以分化成肝實質(zhì)細(xì)胞。骨髓干細(xì)胞分為造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcells)和骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(bonemarrowmesench

4、ymalstemcell)，它們可以在特定環(huán)境下先分化成多功能祖細(xì)胞（multipotentadultprogenitorcells），進(jìn)而分化成不同的細(xì)胞[6]。在遺傳性高酪氨酸血癥的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，多功能祖細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞并能夠完全恢復(fù)肝功能，證明骨髓干細(xì)胞具有分化成肝細(xì)胞的能力。由于卵圓細(xì)胞表面能夠表達(dá)部分造血干細(xì)胞的表面標(biāo)志，如Thy1、CD34、Sca1等，因此推測多功能祖細(xì)胞還可以分化成卵圓細(xì)胞，參與肝再生過程。此外還有研究表明，骨髓干細(xì)胞能夠跟肝細(xì)胞進(jìn)行融合[7]。胚胎肝臟中的成肝

5、細(xì)胞（hepatoblast）增殖能力很強(qiáng)，并且具有雙向分化和參與肝臟損傷后重建的能力。Cantz等[8]利用綠色熒光蛋白標(biāo)記胚胎肝細(xì)胞并移植入小鼠肝臟后證實了這個結(jié)論。Fiegel等[9]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠胚胎肝細(xì)胞也能表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志Thy71因子，說明胚胎肝細(xì)胞具有干細(xì)胞特性。另外，研究發(fā)現(xiàn)，大鼠胰腺上皮組織細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，表明胰腺上皮細(xì)胞可能是一種能在適當(dāng)條件下定向分化的多潛能干細(xì)胞[10]?！　?以肝干細(xì)胞為靶點(diǎn)參與肝再生的細(xì)胞因子　　2.1肝細(xì)胞生長因子肝細(xì)胞生長因子（hepaticgro

6、wthfactor,HGF）是目前已知的對成熟肝細(xì)胞刺激最為強(qiáng)烈的增殖刺激因子和促有絲分裂原，它可能通過刺激肝細(xì)胞活化絲裂原而促進(jìn)肝細(xì)胞DNA的合成[11]。除了直接作用于肝實質(zhì)細(xì)胞外，HGF還能通過旁分泌效應(yīng)作用于具有HGF受體表達(dá)的多種干細(xì)胞而促進(jìn)其向肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。　　2.2干細(xì)胞因子干細(xì)胞因子（stemcellfactor,SCF）啟動骨髓細(xì)胞的增殖與成熟的作用早已為人們所熟知。最近研究顯示，SCF也可以參與肝再生。在小鼠肝再生模型中發(fā)現(xiàn)，SCF呈上調(diào)表達(dá)趨勢，而用SCF基因敲除小鼠建立的肝再生模

7、型則顯示，SCF基因敲除小鼠肝再生的速度明顯比正常小鼠肝再生速度慢。表明SCF能夠參與肝再生，并且可能對肝細(xì)胞分裂起促進(jìn)作用?！　?.3粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor,G7CSF）是骨髓造血細(xì)胞增殖因子的一種，具有刺激粒系母細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞功能的作用。近期研究結(jié)果表明,GCSF可以通過動員自體骨髓干細(xì)胞能夠促進(jìn)部分肝移植物的再生并且減少肝臟損傷[12]。　　2.4肝刺激因子肝刺激因子（hepaticstim

8、ulatorsubstance,HSS）是一種細(xì)胞生長啟動子，它本身并不表現(xiàn)出促細(xì)胞分裂的特性，但可以提高如HGF等的促進(jìn)肝細(xì)胞增長的作用,并且降低肝細(xì)胞生長抑制因子的抑制效應(yīng)[13]。除此之外，還有許多細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、胰島素、干擾素（IFN）等對肝再生也有一定作用?！　?肝再生醫(yī)學(xué)的研究現(xiàn)狀　　由于肝干細(xì)胞具有“可塑性”，如何將對肝干細(xì)胞的研究有效地利用到肝再生醫(yī)學(xué)中去就成了被廣泛關(guān)注的問題。目前的方法主要有骨髓來