藥物雜質(zhì)研究的基本思路及案例分析

《藥物雜質(zhì)研究的基本思路及案例分析》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。

1、藥物雜質(zhì)研究的基本藥物雜質(zhì)研究的基本藥物雜質(zhì)研究的基本思路思路及案例分析思路及案例分析及案例分析李眉中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所2010/3/81主要內(nèi)容∑一一..概述概述∑二二..國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求要求∑三三..雜質(zhì)研究的基本思路雜質(zhì)研究的基本思路2010/3/82一一..概概述述1.雜質(zhì)定義、分類(lèi)及來(lái)源2.雜質(zhì)研究的重要性3.目前雜質(zhì)研究存在的主要問(wèn)題2010/3/831.雜質(zhì)定義、分類(lèi)及來(lái)源∑雜質(zhì)定義雜質(zhì)定義——任何影響藥物任何影響藥物純度純度的物質(zhì)的物質(zhì)ICH---藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分1)有

2、毒副作用的物質(zhì)2)本身無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)3)本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)2010/3/84∑雜質(zhì)分類(lèi)雜質(zhì)分類(lèi)——有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑∑有機(jī)雜質(zhì)—包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的。化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分的分子式類(lèi)似或具淵源知的或未知的。關(guān)系，通常稱(chēng)為有關(guān)物質(zhì)。∑無(wú)機(jī)雜質(zhì)—原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，通常是已知的?！茪埩羧軇纤幖爸苿┥a(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑，一般具有已知毒性。2010/3/85∑雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源——工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)

3、、降解產(chǎn)物等∑工藝雜質(zhì)：工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)工藝雜質(zhì)：工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等∑降解產(chǎn)物：由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、降解產(chǎn)物：由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開(kāi)環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切開(kāi)環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)相關(guān)2010/3/86∑∑雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)——∑幾何異構(gòu)體∑光學(xué)異構(gòu)體∑聚合物∑其他甾體∑其他氨基酸2010/3/872.2.雜質(zhì)研究的重要性雜質(zhì)研究的重要性∑保證藥品安全有效是藥品研發(fā)及藥品評(píng)價(jià)所要保證藥品安全有效是藥品研發(fā)及藥品評(píng)價(jià)所要遵循的一

4、個(gè)基本原則；遵循的一個(gè)基本原則；∑藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎(chǔ)；和基礎(chǔ)；∑雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容；雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容；雜質(zhì)研究及控制雜質(zhì)研究及控制------是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一2010/3/88∑雜質(zhì)研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程。雜質(zhì)研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程?！婆c工藝研究、質(zhì)量研究其他項(xiàng)目、穩(wěn)定性研與工藝研究、質(zhì)量研究其他項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在著密切關(guān)究、藥理毒理及臨床研究間存在著密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。系，直接關(guān)系到上

5、市藥品的質(zhì)量及安全性。∑藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性∑普通雜質(zhì)，控制純度—有效性∑雜質(zhì)產(chǎn)生的原因—優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平2010/3/89∑嚴(yán)重的嚴(yán)重的““藥害藥害””問(wèn)題問(wèn)題------引發(fā)社會(huì)的高度關(guān)注引發(fā)社會(huì)的高度關(guān)注::?新魚(yú)腥草素鈉注射液?亮菌甲素注射液?注射用甲氨蝶呤2010/3/810實(shí)例1.新魚(yú)腥草素鈉注射液∑七十年代通過(guò)審批，上市∑劑型變化：2ml/支,10ml/支，20ml/支50ml/瓶，100ml/瓶；∑據(jù)SFDA數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì):目前生產(chǎn)該品種的廠(chǎng)家：92家；2010/3/811《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第四期（2003.8）截止2003年第一季度，國(guó)家藥品

6、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)新魚(yú)腥草素鈉注射液引起的不良反應(yīng)病例報(bào)告共272例，以過(guò)敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)有過(guò)敏性休克12例、呼吸困難40例。2010/3/812不良反應(yīng)情況1400120010008002005年6002006年4002000第一季度第二季度第三季度第四季度05、06年季度報(bào)告2010/3/813對(duì)病例報(bào)告進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析（至06年5月31日）例數(shù)病例報(bào)告嚴(yán)重病例過(guò)敏性死亡總數(shù)用藥途徑報(bào)告休克靜脈注射445521611331肌內(nèi)注射35210嚴(yán)重病例靜脈注射：20-250ml劑量范圍2010/3/8肌內(nèi)注射：2-10ml14原因分析∑文獻(xiàn)調(diào)研

7、：新魚(yú)腥草素鈉注射液成份復(fù)雜文獻(xiàn)報(bào)道：用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法鑒定本品有效成份，鑒定出48種化合物。主要有效成分是癸酰乙醛（魚(yú)腥草素）和甲基正壬酮（2-十一烷酮）癸酰乙醛（魚(yú)腥草素）易于分解，氧化、脫氫后可以轉(zhuǎn)化為甲基正壬酮∑過(guò)敏原？？∑（成份、雜質(zhì)、降2010/3/8解產(chǎn)物？）15實(shí)例2.齊二藥事件∑2006年4月底，廣東中山三院傳染病科先后出現(xiàn)多例急性腎功能衰竭，高度懷疑與齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素有關(guān)?！?月3日上午，國(guó)家ADR中心獲知，檢索國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)文獻(xiàn)－－沒(méi)有類(lèi)似報(bào)道。2010/3/