藥物雜質(zhì)研究的基本思路及案例分析.pdf

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1、藥物雜志藥物雜質(zhì)研究的基本藥物雜質(zhì)研究的基本藥物雜質(zhì)研究的基本思路思路及案例分析思路及案例分析及案例分析李眉中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所2010/3/811藥物雜志主要內(nèi)容∑一一..概述概述∑二二..國內(nèi)外對藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)國內(nèi)外對藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求要求∑三三..雜質(zhì)研究的基本思路雜質(zhì)研究的基本思路2010/3/822藥物雜志一一..概概述述1.雜質(zhì)定義、分類及來源2.雜質(zhì)研究的重要性3.目前雜質(zhì)研究存在的主要問題2010/3/833藥物雜志1.雜質(zhì)定義、分類及來源∑雜質(zhì)定義雜質(zhì)定義——任何影響藥物任何影響藥物純度純度的物質(zhì)的物質(zhì)ICH---藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一

2、致的任何成分1)有毒副作用的物質(zhì)2)本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)3)本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)2010/3/844藥物雜志∑雜質(zhì)分類雜質(zhì)分類——有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑∑有機雜質(zhì)—包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分的分子式類似或具淵源知的或未知的。關(guān)系，通常稱為有關(guān)物質(zhì)?！茻o機雜質(zhì)—原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，通常是已知的。∑殘留溶劑—原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑，一般具有已知毒性。2010/3/855藥物雜志∑雜質(zhì)來源雜質(zhì)來源——工藝雜質(zhì)、

3、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等∑工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等∑降解產(chǎn)物：由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、降解產(chǎn)物：由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)相關(guān)2010/3/866藥物雜志∑∑雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)——∑幾何異構(gòu)體∑光學(xué)異構(gòu)體∑聚合物∑其他甾體∑其他氨基酸2010/3/877藥物雜志2.2.雜質(zhì)研究的重要性雜質(zhì)研究的重要性∑保證藥品安全有效是藥品研發(fā)及藥品評價所要保證藥品安全有效是藥品研發(fā)及藥

4、品評價所要遵循的一個基本原則；遵循的一個基本原則；∑藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎(chǔ)；和基礎(chǔ)；∑雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項重要內(nèi)容；雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項重要內(nèi)容；雜質(zhì)研究及控制雜質(zhì)研究及控制------是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一2010/3/888藥物雜志∑雜質(zhì)研究是一項系統(tǒng)工程。雜質(zhì)研究是一項系統(tǒng)工程?！婆c工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研與工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在著密切關(guān)究、藥理毒理及臨床研究間存在著密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。系，直接

5、關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性?！扑幚砘钚曰蚨拘噪s質(zhì)—安全性∑普通雜質(zhì)，控制純度—有效性∑雜質(zhì)產(chǎn)生的原因—優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平2010/3/899藥物雜志∑嚴(yán)重的嚴(yán)重的““藥害藥害””問題問題------引發(fā)社會的高度關(guān)注引發(fā)社會的高度關(guān)注::?新魚腥草素鈉注射液?亮菌甲素注射液?注射用甲氨蝶呤2010/3/81010藥物雜志實例1.新魚腥草素鈉注射液∑七十年代通過審批，上市∑劑型變化：2ml/支,10ml/支，20ml/支50ml/瓶，100ml/瓶；∑據(jù)SFDA數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計:目前生產(chǎn)該品種的廠家：92家；2010/3/81111藥物雜志《藥品不良反應(yīng)信息通報》第四期（2003.8）截止200

6、3年第一季度，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中有關(guān)新魚腥草素鈉注射液引起的不良反應(yīng)病例報告共272例，以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性休克12例、呼吸困難40例。2010/3/81212藥物雜志不良反應(yīng)情況1400120010008002005年6002006年4002000第一季度第二季度第三季度第四季度05、06年季度報告2010/3/81313藥物雜志對病例報告進一步統(tǒng)計分析（至06年5月31日）例數(shù)病例報告嚴(yán)重病例過敏性死亡總數(shù)用藥途徑報告休克靜脈注射445521611331肌內(nèi)注射35210嚴(yán)重病例靜脈注射：20-250ml劑量范圍2010/3/8肌內(nèi)注射：2-10

7、ml1414藥物雜志原因分析∑文獻調(diào)研：新魚腥草素鈉注射液成份復(fù)雜文獻報道：用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法鑒定本品有效成份，鑒定出48種化合物。主要有效成分是癸酰乙醛（魚腥草素）和甲基正壬酮（2-十一烷酮）癸酰乙醛（魚腥草素）易于分解，氧化、脫氫后可以轉(zhuǎn)化為甲基正壬酮∑過敏原？？∑（成份、雜質(zhì)、降2010/3/8解產(chǎn)物？）1515藥物雜志實例2.齊二藥事件∑2006年4月底，廣東中山三院傳染病科先后出現(xiàn)