雜質(zhì)研究及案例分析

《雜質(zhì)研究及案例分析》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、雜質(zhì)研究及案例分析主講人：張玉琥講習(xí)組成員：于紅成海平藥品審評(píng)中心2011.5提綱一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié)一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問題和差距雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要討論有機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)來源—工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)雜質(zhì)研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的基本原則★雜質(zhì)研究是藥

2、學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性存在的主要問題和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對(duì)性；★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系；★……質(zhì)量研究主要問題分析源自過渡期集中審評(píng)品種（2000個(gè)）二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則●雜質(zhì)譜分析●研究建立檢查方法●進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證●確定合理的雜質(zhì)限度●超過目標(biāo)限度時(shí)的考慮●仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)●雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方

3、法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，F(xiàn)DAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts雜質(zhì)譜分析★可能的雜質(zhì)★原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì)★原料藥貯

4、存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物★制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物雜質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪雜質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物例：羅庫溴銨中雜質(zhì)C雜質(zhì)譜分析★通過強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)?！锱c理論分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比雜質(zhì)譜分析★研發(fā)過程中檢測到的實(shí)際存在的雜質(zhì)對(duì)超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)物？其它來源？雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品

5、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）國家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)EP、BP、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品實(shí)際測定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MS等），對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)研究建立檢查方法★基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點(diǎn)了解雜質(zhì)和藥物的特性充分的文獻(xiàn)調(diào)研既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗(yàn)方法的優(yōu)化和調(diào)整多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)

6、BP限度：單一雜質(zhì)0.25％，總雜質(zhì)0.5％原料藥原國家標(biāo)準(zhǔn)，TLC法（除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)）TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果光照10天含量（UV法）下降10％，未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)影響因素、加速和長期實(shí)驗(yàn)，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)HPLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果雜質(zhì)達(dá)7％以上方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查CP2010版，改用HPLC法例：鹽酸舍曲林有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G雜質(zhì)A:非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)E（扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物雜質(zhì)G：對(duì)映異構(gòu)體例：鹽酸舍曲林采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)針對(duì)不同雜質(zhì)，采用不同方法進(jìn)行控制HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試劑

7、）0.2％GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8％雜質(zhì)A、B、F均0.2％其它單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)1.5%手性HPLC，雜質(zhì)G（對(duì)映異構(gòu)體）1.5％充分的方法驗(yàn)證靈敏度（檢測限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等定量實(shí)驗(yàn)：關(guān)注和驗(yàn)證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度實(shí)驗(yàn)：至少應(yīng)關(guān)注和驗(yàn)證專屬性、檢測限、耐用性充分的方法驗(yàn)證專屬性研究原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察原料藥及其制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)制劑的輔料干擾實(shí)驗(yàn)雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn)和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）充分的方法驗(yàn)證線性、定量限、檢測限等采用雜