肝素酶及其抑制劑在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

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1、中華外科雜志!<&)%&/!<@ABC肝素酶僅在非免疫組肝素酶是糖基水解酶C族的成員之一，括膠原蛋白、層粘蛋白與玻璃體結(jié)合素織胎盤中表達(dá)，胎盤中還可檢測(cè)到?;?并具有普通酶觸反應(yīng)機(jī)制。其水解位點(diǎn)［D］研究黑色素瘤是糖苷鍵，可以降解1234，其活性與等）和糖氨

2、聚糖!種成分構(gòu)成。糖氨聚=>@ABC。K%&0"#,,L等糖的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖腦轉(zhuǎn)移特性時(shí)，發(fā)現(xiàn)腦星形膠質(zhì)細(xì)胞也1234降解產(chǎn)物之間呈明顯的線性關(guān)可產(chǎn)生肝素酶而促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移。系［5F］。1234降解后，與其結(jié)合的堿性成（"#$%&%’()*+%,#$&-.*/0%’，1234），1234主要由5個(gè)核心蛋白和數(shù)個(gè)與之共價(jià)連接研究表明高轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤細(xì)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（>%(L0+L>&->*%(,.&-R,"胞肝素酶表達(dá)水平較高，而低或無(wú)轉(zhuǎn)移［5G］。肝素酶降的線性硫酸乙酰肝素（"#$%&%’()*+%,#，+%0,-&，>M4M）等得以釋放潛力的腫瘤細(xì)胞無(wú)或僅有少量表達(dá)［

3、!6?］。解產(chǎn)物末端為葡萄糖醛酸說(shuō)明其識(shí)別底12）側(cè)鏈組成。在過(guò)去十幾年中，有關(guān)［N］用地高辛標(biāo)記的肝素酶物應(yīng)至少含有!6V6硫酸基團(tuán)［G，5E］。腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究大多集中在底物為M&L#H@%’’等結(jié)構(gòu)蛋白的一些蛋白酶（如基質(zhì)金屬蛋反義ABC和抗人肝素酶單克隆抗體，分肝素酶的活性與其結(jié)構(gòu)及再加工有白酶、膠原蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶等）別研究人類正常、分化不良和腫瘤性結(jié)關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，完整的人肝素酶0WBC上，而對(duì)以糖氨聚糖為底物的肝素酶腸粘膜肝素酶基因和蛋白的表達(dá)水平，編碼一個(gè)由D?7個(gè)氨基酸殘基組成的蛋（"#$%&%’%(#）的研究則為多數(shù)學(xué)者所忽結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腫瘤的早期和腺瘤形成階段白前

4、體，相對(duì)分子質(zhì)量為ND5E!，前體多視。以色列等國(guó)的幾個(gè)研究小組經(jīng)過(guò)多即有肝素酶表達(dá)，而鄰近的正常結(jié)腸粘肽鏈有!個(gè)疏水區(qū)和5個(gè)親水區(qū)，易于年不懈努力，發(fā)現(xiàn)肝素酶可促進(jìn)腫瘤細(xì)膜上皮卻不能檢測(cè)其表達(dá)。被蛋白水解酶在B端.*)5DF6*/(5DG處水胞擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，并進(jìn)行了肝素酶蛋白的!8肝素酶蛋白的純化及抗體制備：解，切除B端5DF個(gè)氨基酸殘基后形成在以往十幾年的研究中，肝素酶蛋白的一個(gè)由7GN個(gè)氨基酸殘基組成的相對(duì)分純化、抗體制備及其基因的克隆，他們還純化結(jié)果并不理想。例如，不同的研究子質(zhì)量約為D<<<<的成熟蛋白酶［!，?］，故發(fā)現(xiàn)肝素酶抑制劑可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移［567］。這些

5、令人振奮的實(shí)發(fā)現(xiàn)，從人血小板中分離的肝素酶分子肝素酶尚存在肝素酶前體和成熟肝素酶量分別為57F<<<［F］、D<<<<［G］、和之分，二者均有活性，但前者活性遠(yuǎn)低于驗(yàn)結(jié)果已開始引起人們的關(guān)注?，F(xiàn)綜述［E］，其后者被認(rèn)為是由?后者。將全長(zhǎng)0WBC重組轉(zhuǎn)染X1V細(xì)!<<<

6、<<<的肝素蛋白酶。M&##@%’等利比成熟酶至少低5<<<倍［!］。M%L&>%’=(組織細(xì)胞中也可檢測(cè)到肝素酶活性，但用一種12標(biāo)記的快速定量肝素酶分析等［!<］研究顯示該蛋白是一個(gè)由!條多其主要分布在胎盤、胸腺、血小板、中性法，并經(jīng)D道過(guò)柱層析程序，從人血小板肽鏈通過(guò)非共價(jià)結(jié)合的異二聚體。人肝粒細(xì)胞及活化的9淋巴細(xì)胞和:淋巴細(xì)中分離純化了肝素酶［G，55］。近!年來(lái)，素酶有N個(gè)糖基化位點(diǎn)，前體經(jīng)糖基化胞等免疫細(xì)胞內(nèi)。這些免疫組織或細(xì)胞多個(gè)研究小組［?，5!65?］也分別從人血小后，分子量增至ND<<<，但不影響其酶活中可以檢測(cè)到!;<=>和?;?=>!種肝素板、肝癌細(xì)胞系和胚胎成纖

7、維細(xì)胞系中性。酶@ABC，但表達(dá)水平相似，提示它們可分離純化到肝素酶，其相對(duì)分子質(zhì)量均肝素酶在酸性條件下才表現(xiàn)活性，能源于同一基因。2-),"#&’印跡分析提為D<<<<。4-’Q%*6#Q62,%RL’(=L等［5D］還報(bào)其最適$1值為D;5，在生理$1值下很示人肝素酶基因是一個(gè)單拷貝基道了人血小板肝素酶的部分序列?？彀l(fā)生可逆性失活。研究發(fā)現(xiàn)核因子［!］研究小組還利用基因轉(zhuǎn)染S*-H%T(=/等=%$$%:可上調(diào)肝素酶等有關(guān)轉(zhuǎn)移酶