沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

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1、12，000~15，000個嬰兒受害受其影響的新生兒有40%圍產(chǎn)期死亡無臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹胎畸形沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科朱靜沙利度胺歷史回放：從悲劇到希望19541957196119651991199419982000TodayThalidomide被合成在德國生產(chǎn)并上市Thalidomide退市報道對麻風(fēng)病人皮疹有效報道抑制TNFα表達(dá)抗血管生成特性FDAapprovesforENL報道對MM有效治療風(fēng)濕病Paradigmshift神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關(guān)抗血管新生效應(yīng)：抑

2、制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達(dá)免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-?產(chǎn)生，調(diào)節(jié)多種IL和粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)Th免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換沙利度胺的作用機(jī)理療效副作用神經(jīng)效應(yīng)：鎮(zhèn)靜、止吐困倦抗血管新生效應(yīng)：致畸-海豹胎；抗腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；皮疹和血管炎療效相關(guān)免疫調(diào)節(jié)活性：AS；RA；Still’s病；血管炎；多種難治性皮疹轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換沙利度胺抑制單核細(xì)胞來源的TNF-α合成1991年:沙利度胺減少TNF-α的表達(dá)TNFαTNFαTNFαTNFαTNFαMonocyte/macrophage沙利度胺TNFα–tumor

3、necrosisfactor致炎性細(xì)胞因子是炎性疾病的治療靶向沙利度胺Thalidomide1950s1998y免疫調(diào)節(jié)抗炎抗血管生成風(fēng)濕病炎癥性疾病血液系統(tǒng)腫瘤實(shí)體瘤移植物抗宿主病皮膚病HIV感染相關(guān)疾病2006y抗增殖促凋亡1961-1962y白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍沙利度胺硬皮病Crohn病肺間質(zhì)疾病……成人Still病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎紅斑狼瘡血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用許多免疫性疾病均有促炎癥因子TNF-α的異常表達(dá),且多伴血管炎表現(xiàn),是沙利度胺治療的理論依據(jù)對藥物副作用的擔(dān)憂/恐懼國外對適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握，F(xiàn)DA-麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑

4、；MM獲得藥物相對困難藥物價格昂貴（國外）目前沙利度胺在風(fēng)濕病治療方面的文獻(xiàn)較少的可能原因S.T.E.P.S.TMProcessofobtainingthalidomide…就診知情同意指令性避孕藥咨詢?nèi)焉餀z測教育CDS.T.E.P.S.TM注冊藥師提供處方醫(yī)生電話調(diào)查病人電話調(diào)查藥師電話Celgene系統(tǒng)接受發(fā)藥權(quán)獲取處方權(quán)Celgene語音系統(tǒng)病人獲取Thalidomid?多項研究證實(shí)：反應(yīng)停對難治性AS是一個很有前途的藥物，其生物學(xué)作用機(jī)制與炎癥因子TNF-α基因表達(dá)受抑制有關(guān)比利時學(xué)者報道21例SPA患者經(jīng)反應(yīng)停治療后，所有的關(guān)節(jié)疼痛均緩解黃

5、峰等用反應(yīng)停治療30例AS，在6個月時顯示最大療效沙利度胺在強(qiáng)直性脊柱炎中的應(yīng)用沙利度胺治療難治性AS入選條件對常規(guī)治療6個月無效ESR/CRP水平明顯升高HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動，疼痛、僵硬明顯主要觀察指標(biāo)BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert四級積分開放研究，為期一年，隨訪1年患者和醫(yī)生的總體評價積分沙利度胺治療前后BASDAI變化疲乏程度頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關(guān)節(jié)疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時間020406080100Months(用藥后各評價點(diǎn)均有統(tǒng)計學(xué)顯著性）03161215停藥

6、沙利度胺治療前后BASFI變化020406080100136Months穿襪子向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬12~15級臺階看自己的頸部參加耗體能的活動從事全職工作或家務(wù)12150Stopthalidomide(用藥后各評價點(diǎn)均有統(tǒng)計學(xué)顯著性）沙利度胺治療前后晨僵時間的變化沙利度胺對軀體與脊柱總體疼痛的影響01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR對cDNA陣列結(jié)果的驗(yàn)證TNFalphatranscripts(N

7、=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)80%的AS患者治療有效，50%的患者達(dá)到4/7主要療效指標(biāo)改善>50%ESR/CRP水平均明顯下降抑制的基因包括：TNF-?，IL-1，MIP-11?,MIP-2?，c-jun,MAL，OX40配基結(jié)果沙利度胺對難治性AS是一個極具潛在治療價值的藥物Scoville用反應(yīng)停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治療7例難治性RA5例完成療程者中有4例在3-9個月時關(guān)節(jié)壓痛改善和腫脹減輕沙利度胺在RA中的應(yīng)用ArthritisRheum,1998,41(9Sup

8、pl):S60.單用反應(yīng)停治療31例難治性RA患者的3年開放性臨床試驗(yàn)-17例(55%)因效果不佳及副作用在