17經(jīng)皮吸收制劑

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1、第十八章透皮給藥制劑第一節(jié)概述?透皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermeltherapeaticsystems,TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。?透皮給藥制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡(jiǎn)單、方便和有效的給藥方式。?常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。一、T

2、DDS的發(fā)展與特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：?①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；③延長有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；④通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。TDDS的局限性：?①由于皮膚對(duì)藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用；②不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對(duì)皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物；③要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會(huì)引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸

3、收途徑（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)?皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長表皮合稱表皮(epidermis)。(二)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移1、透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過皮膚吸收主要途徑。2、通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。三、透皮給藥制劑的分類?透皮給藥制劑大致可分為四類：(一)膜控釋型?膜控釋型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。?背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯

4、、聚乙烯、聚酯等制備而成。(二)粘膠分散型?粘膠分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)的藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。?藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫，均勻涂布在不滲透背襯層上。(三)骨架擴(kuò)散型?藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS(matrix-diffusiontypeTDDS)，也可以在符合后再行分割。(四)微貯庫型?微貯庫型TDDS(microreservoirtypeTDDS)兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)

5、散型的特點(diǎn)。其一般制備方法使先把藥物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在高切變機(jī)械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫的分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得。第二節(jié)經(jīng)皮制劑的研究一、影響經(jīng)皮制劑吸收的因素(一)生理因素1、皮膚的水合作用；2、角質(zhì)層的厚度；3、皮膚的條件；4、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。(二)劑型因素與藥物性質(zhì)1、藥物劑量和藥物濃度?TDDS首選藥物：①一般是劑量小、作用強(qiáng)的藥物；②半衰期短需要頻繁給予的藥物

6、；③常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重副作用的藥物。2、分子大小及脂溶性?分子量大于600的物質(zhì)較難通過角質(zhì)層。藥物的擴(kuò)散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈?。?、pH和pKa；￠很多藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，它們以分子形式存在時(shí)有較大的經(jīng)皮透過能力，而離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層。4、TDDS中藥物濃度；￠藥物在皮膚中的擴(kuò)散是依賴于濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散，其推動(dòng)力是皮膚兩側(cè)的濃度梯度，TDDS中的藥量對(duì)維持該濃度梯度具有重要作用。5、熔點(diǎn)與熱力活度?！槿埸c(diǎn)高的水溶性或親水性的藥物，在角質(zhì)層的透過速率較低?！樗幬锝?jīng)皮

7、吸收的速度依賴于藥物熱力學(xué)活度，其活度在飽和狀態(tài)下最大。二、TDDS中常用的透皮吸收促進(jìn)劑?透皮吸收促進(jìn)劑(penetrationenhancers)是指能夠滲透進(jìn)入皮膚、降低藥物通過皮膚阻力，降低皮膚的屏障性能，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。?理想的透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長。常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑：①表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)；②有機(jī)溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)；③月桂氮艸卓酮(laurocapam，a

8、zone)及同系物；④有機(jī)酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)；⑤角質(zhì)保濕與軟化劑