經(jīng)皮吸收制劑.ppt

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1、第十八章經(jīng)皮吸收制劑§18-1概述經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermaldrugdeliverysystems,transdermaltherapeuticsystems，簡(jiǎn)稱TDDS，TTS）系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為貼劑，還可以是軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。一、TDDS的發(fā)展和特點(diǎn)①避免胃腸道及肝臟的首過(guò)作用；②保持血藥水平較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定在治療有效濃度范圍內(nèi)，平穩(wěn)持久；③延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；④提高安全性，如有副作用，容易將貼劑移去，減少了口服或注射給藥的危險(xiǎn)性。TDDS的局限性①對(duì)皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、

2、致敏性的藥物不宜制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)；②皮膚對(duì)藥物的吸收率低、吸收速度慢，只有作用劇烈的藥物才是制備透皮給藥系統(tǒng)的理想候選藥物；③若控釋膜破裂或損壞，使釋藥速率劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果；④皮膚對(duì)某些藥物具有代謝作用。二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑（一）皮膚的生理結(jié)構(gòu)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為角質(zhì)層、活性表皮、真皮和皮下脂肪組織等四個(gè)部分，其中角質(zhì)層和活性表皮合稱表皮。皮膚中含有許多神經(jīng)末梢，能感知冷、熱、痛、觸、壓等刺激，與外界環(huán)境接觸時(shí)起保護(hù)、感覺(jué)、調(diào)節(jié)體溫、分泌和排泄作用。正常成人的皮膚表面積為1.5～2.0m2，厚度在0.5

3、～4mm之間。皮膚表面的pH值約為4.2～5.6，偏酸性。到達(dá)皮膚深層逐漸變?yōu)橹行裕咏隗w液的pH值7.4。（二）藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移1、透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)，為藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。2、通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收藥物在吸收初期首先通過(guò)皮膚附屬器官吸收，當(dāng)藥物通過(guò)角質(zhì)層途徑到達(dá)血液循環(huán)，藥物的經(jīng)皮吸收達(dá)穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，附屬器官的作用可被忽略。對(duì)于離子型藥物及水溶性大分子而言，皮膚附屬器官是主要的吸收途徑。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類1、膜控釋型主要由無(wú)滲透性的背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜

4、、粘膠層和防粘層五部分組成。2、粘膠分散型：粘膠分散型TDDS的藥庫(kù)層及控釋層均由壓敏膠組成，藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫(kù)，均勻涂布在不滲透背襯層上。3、骨架擴(kuò)散型◆藥物均勻分散或溶解在疏水或親水的聚合物骨架中◆在適宜的模具中鋪成固定面積大小及一定厚度的藥膜◆與壓敏膠層、背襯層及防粘層復(fù)合4、微貯庫(kù)型◆將藥物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中◆將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在高切變機(jī)械力下，使之形成微小的球形液滴◆迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為固體，§18-2經(jīng)皮吸收制劑的研究一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（

5、一）生理因素1、皮膚的水合作用2、角質(zhì)層的厚度3、皮膚條件：皮膚是否受損、皮膚的溫度等。4、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用藥物與皮膚蛋白質(zhì)或脂質(zhì)等可逆性結(jié)合。結(jié)合作用可延長(zhǎng)藥物透過(guò)的時(shí)間，也可能在皮膚內(nèi)形成藥物貯庫(kù)。藥物可在皮膚內(nèi)酶的作用下發(fā)生氧化、水解、結(jié)合和還原作用等，但由于皮膚內(nèi)酶含量很低，所以多數(shù)藥物的皮膚吸收不產(chǎn)生明顯的首過(guò)效應(yīng)。（二）劑型因素與藥物的性質(zhì)1、藥物的劑量：劑量不宜過(guò)大，一般不超過(guò)10～15mg。2、分子大小及脂溶性：分子量宜小于600，油/水分配系數(shù)適宜。3、pH與pKa4、TDDS中藥物的濃度：與皮膚接

6、觸的藥物濃度越高，藥物經(jīng)皮膚吸收速率越大。5、熔點(diǎn)：熔點(diǎn)宜低于100℃。二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑是指能夠降低藥物通過(guò)皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)損害或刺激，無(wú)藥理活性，無(wú)致敏性，理化性質(zhì)穩(wěn)定，與藥物及材料有良好的相容性、無(wú)反應(yīng)性等。1、表面活性劑：如月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆等?？稍黾咏琴|(zhì)層類脂流動(dòng)性。2、二甲基亞砜（DMSO）：使角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性；破壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)的有序排列等，但對(duì)皮膚有一定的刺激性。3、氮酮類化合物常用的為月桂氮卓酮（Azone），能滲入

7、皮膚角質(zhì)層，降低細(xì)胞間脂質(zhì)排列的有序性，擴(kuò)大角質(zhì)層中的細(xì)胞間孔隙，提高通過(guò)細(xì)胞間隙的水溶性藥物的透過(guò)量。4、醇類化合物可增加藥物在角質(zhì)層的溶解度。5、其他吸收促進(jìn)劑如揮發(fā)油、氨基酸及其酯三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（一）離子導(dǎo)入技術(shù)1、離子導(dǎo)入技術(shù)的原理離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜，進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。2、影響離子導(dǎo)入有效性的因素①藥物的解離性質(zhì)，藥物的導(dǎo)電性能越好，導(dǎo)入的效果越好；②藥物濃度，藥物離子濃度高，導(dǎo)入的藥量增多；③介質(zhì)pH值，應(yīng)盡量使藥物有最大解離；④電流，

8、離子型藥物的透過(guò)速度與電流強(qiáng)度成正比，一般使用直流電流，密度在0.5mA·cm-2以下。（二）超聲波技術(shù)超聲波促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制可分為兩種一種為超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，另一種為通過(guò)皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過(guò)通道。影響超聲波促進(jìn)藥物吸收的因素主要有超聲波的波長(zhǎng)、輸出功率以及藥物