解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎

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1、第六章　解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents花生四烯酸代謝途徑5-HT，組胺、血小板激活因子（PAF）、緩激肽、白三烯、前列腺素等為致痛物質(zhì)。前列腺素還可增強其他致痛物質(zhì)的作用第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥從化學結(jié)構(gòu)上主要可分為：水楊酸（SalicylicAcid）類、苯胺類、吡唑酮類用于牙痛、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛，對內(nèi)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效（嗎啡等）。解熱鎮(zhèn)痛藥可以阻止細胞受外源性致熱原的刺激，或者抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)

2、源性白細胞致熱原。阿司匹林Aspirin化學名2-（乙酰氧基）苯甲酸（2-(Acetyloxy)benzoicacid）。又名：乙酰水楊酸。阿司匹林的發(fā)展歷史1838年從柳樹皮中提取獲得水揚酸1860年化學合成了水揚酸1875年發(fā)現(xiàn)水揚酸鈉具有機熱鎮(zhèn)痛和抗風濕作用而用于臨床，胃腸道刺激大1898年德國Byer藥廠從水揚酸衍生物中發(fā)現(xiàn)阿司匹林對羧基進行改造以克服胃腸道刺激副作用。水楊酸衍生物8/26/2021Aspirin的作用模式阿司匹林的作用作用：阿司匹林為解熱鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風

3、濕痛及類風濕痛等。還有抗血小板凝聚作用和結(jié)腸癌預防作用。Aspirin的代謝途徑Aspirin的理化性質(zhì)阿司匹林水解生成的水楊酸，在空氣中易氧化阿司匹林水溶液加熱放冷，與三氯化鐵溶液反應，顯紫黑色。Aspirin的制備Aspirin的穩(wěn)定性和雜質(zhì)對乙酰氨基酚Paracetamol化學名N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide）商品名：撲熱息痛。1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺具有很強的解熱鎮(zhèn)痛作用并臨床應用，俗名退熱冰。后來發(fā)現(xiàn)具有高鐵血紅蛋白和黃疸等毒性，臨床停用。后來發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺的代謝產(chǎn)物對

4、氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，1887年合成對氨基酚的醚化衍生物非那西丁，對發(fā)熱、頭痛等有效，與阿司匹林、咖啡因制成APC片。后來發(fā)現(xiàn)腎毒性并導致胃癌及視網(wǎng)膜毒性而停用。研究發(fā)現(xiàn)非那西汀的體內(nèi)代謝產(chǎn)物對乙酰胺基酚，解熱鎮(zhèn)痛效果好，毒性低，1893年上市，用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛、神經(jīng)痛和痛經(jīng)等。對乙酰胺基酚的化學性質(zhì)與三氯化鐵反應顯藍紫色重氮化呈紅色Paracetamol的合成代謝第二節(jié)　非甾體抗炎藥NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents非甾體類抗炎藥物的研究起始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspiri

5、n一直作為抗炎藥物在臨床上使用。從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展，本節(jié)重點介紹吡唑酮類、鄰氨基苯甲酸類、吲哚乙酸類、芳基烷酸類及其它結(jié)構(gòu)類型的非甾體抗炎藥。羥布宗Oxyphenbutazone化學名4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮（4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione）。研究奎寧類似物時偶然發(fā)現(xiàn)安替比林有解熱鎮(zhèn)痛作用，受嗎啡有二甲氨基結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，在分子中引入二甲氨基，得到氨基比林，其作用強于安替比林。但

6、后來發(fā)現(xiàn)二者易引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，而后淘汰。為了增加水溶性，在氨基比林引入亞甲基磺酸鈉，得到安乃近，但是仍具有粒細胞缺乏癥副作用，加之穩(wěn)定性問題而限制使用。1946年合成的3，5-吡唑烷二酮類藥物保泰松，抗炎作用強，被認為是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破,副作用較大，對肝及血象有不良影響。1961年發(fā)現(xiàn)保泰松的代謝物羥布宗，同樣具有消炎抗風濕作用，且毒性低，副作用小。3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。3,5位的二羰基增強4-位的氫原子酸性，這歸因于存在如下共振式：Phenylbutazone的構(gòu)效關(guān)系

7、保泰松的體內(nèi)代謝Oxyphenbutazone的化學穩(wěn)定性與醋酸及鹽酸共熱，形成4-羥基氫化偶氮苯，隨即轉(zhuǎn)位重排，生成2,4-二氨基聯(lián)苯酚和對-羥基鄰氨基苯胺，繼而與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與萘酚耦合生成橙色沉淀。甲芬那酸MefenamicAcid化學名為N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸（2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]benzoicacid）甲芬那酸的化學性質(zhì)與作用作用風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎氯仿溶液紫外燈下顯強烈的綠色熒光。硫酸溶液，與重鉻酸鉀反應，顯藍色，隨即變?yōu)樽鼐G色。吲哚美辛

8、Indomethacin化學名2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid5-羥色胺可能是炎癥的致痛物質(zhì)，體內(nèi)合成與色