淺談端粒及端粒酶

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1、淺談端粒、端粒酶及其應(yīng)用領(lǐng)域2009年，美國(guó)加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·布萊克本、美國(guó)巴爾的摩約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的卡羅爾·格雷德、美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克因發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶保護(hù)染色體的機(jī)理而獲此殊榮。他們的這一發(fā)現(xiàn)解答了生物學(xué)上的一個(gè)重大問(wèn)題，即染色體在細(xì)胞分裂時(shí)是如何以完整的形式自我復(fù)制的，以及它們是如何受到保護(hù)而免于降解的。3位科學(xué)家揭示了其答案就在染色體的末端——端粒，以及形成端粒的酶——端粒酶。簡(jiǎn)單的說(shuō)，端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，它是由許多簡(jiǎn)單短重復(fù)序列和端粒結(jié)合蛋白組成。端粒是染色體末端的一段DNA片段。端粒酶

2、是基本的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，可將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端。端粒在不同物種細(xì)胞中對(duì)于保持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性有重要作用，端粒酶能延長(zhǎng)縮短端粒（縮短的端粒其細(xì)胞復(fù)制能力受限），從而增強(qiáng)體外細(xì)胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在腫瘤中被重新激活，端粒酶可能參與惡性轉(zhuǎn)化。端粒酶在保持端粒穩(wěn)定、基因組完整、細(xì)胞長(zhǎng)期的活性和潛在的繼續(xù)增殖能力等方面有重要作用。端粒是染色體末端的結(jié)構(gòu)。染色體DNA末端膨大成粒狀，像帽子那樣蓋在每條染色單體的兩端。因此，每對(duì)染色體有2個(gè)染色單體4個(gè)端粒，人類(lèi)有23對(duì)染色體，46條染色單體，各種生物所

3、具有的遺傳信息均蘊(yùn)藏在這些染色體的DNA中。通常情況下染色體不會(huì)發(fā)生互相融合、信息丟失，或在某些情況下被降解。究其原因，以往并不太清楚。加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的布萊克本在研究染色體時(shí)發(fā)現(xiàn)其末端有大量的DNA重復(fù)序列，即CCCCAA，該序列重復(fù)可達(dá)數(shù)十至過(guò)百次，并折成二級(jí)結(jié)構(gòu)。1980年布萊克本將其公布，這引起了哈佛醫(yī)學(xué)院的紹斯塔克的重視。1982年他們將進(jìn)一步的研究結(jié)果公布，該結(jié)果證實(shí)端粒DNA的重復(fù)序列對(duì)維護(hù)染色體的穩(wěn)定性和DNA復(fù)制的完整性并且不被降解，具有重要的作用。人們?cè)谘芯緿NA復(fù)制合成的過(guò)程中觀察到，DNA聚合酶并不能完成D

4、NA末端的端粒DNA序列的復(fù)制與合成，推測(cè)可能另有其酶。1984年作為布萊克本研究生的格雷德在細(xì)胞抽提物中發(fā)現(xiàn)了這種酶，她們將此酶命名為端粒酶并使之純化，同時(shí)證明此酶由RNA及蛋白質(zhì)組成。1997年，人類(lèi)端粒酶基因被克隆成功并鑒定出了該酶由三部分組成：端粒RNA、端粒酶協(xié)同蛋白和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。此酶既有RNA模板功能又有逆轉(zhuǎn)錄功能，它可延長(zhǎng)端粒的DNA，為DNA聚合酶復(fù)制染色體長(zhǎng)度而不丟失末端部分提供一個(gè)平臺(tái)，保障了DNA復(fù)制的完整性。紹斯塔克與布萊克本等的研究還證實(shí)，端粒的逐漸縮短或端粒酶RNA發(fā)生突變?cè)斐啥肆？s短，均能造成細(xì)胞生長(zhǎng)衰退

5、并逐漸停止分裂。以上的研究揭示了“海弗列克極限”即人體細(xì)胞只能進(jìn)行大約60次的分裂，端粒的縮短導(dǎo)致了細(xì)胞的衰老。格雷德的研究小組也證實(shí)，人類(lèi)細(xì)胞衰老可被端粒酶延緩，細(xì)胞分裂次數(shù)可超過(guò)60次。端粒酶延長(zhǎng)端粒及補(bǔ)償端?？s短，使細(xì)胞保持“年輕化”從而延長(zhǎng)生命。目前通常認(rèn)為用體細(xì)胞克隆出的克隆羊多利“短命”，是因?yàn)槟阁w細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度短于正常出生的羊。目前認(rèn)為，細(xì)胞的衰老是由于端粒的丟失引起的，而端粒的丟失又與端粒酶的活性有關(guān)。人類(lèi)細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性的缺失導(dǎo)致了端?？s短，每次丟失50～200個(gè)堿基，這種縮短使得端粒最終不能被細(xì)胞識(shí)別。端粒一旦短于“關(guān)

6、鍵長(zhǎng)度”，就很有可能導(dǎo)致染色體雙鏈的斷裂，并激活細(xì)胞自身的檢驗(yàn)系統(tǒng)，從而使細(xì)胞進(jìn)入M1期死亡狀態(tài)。隨著端粒的進(jìn)一步丟失，將會(huì)發(fā)生染色體重排和非整倍體染色體的形成等錯(cuò)誤，這將導(dǎo)致進(jìn)一步的危機(jī)產(chǎn)生，即M2期死亡狀態(tài)。當(dāng)幾千個(gè)堿基的端粒DNA丟失后，細(xì)胞就會(huì)停止分裂而進(jìn)入衰老狀態(tài)。如果細(xì)胞被病毒感染，或者某些抑癌基因如p53、pRB等突變，細(xì)胞可越過(guò)M1期而繼續(xù)分裂,端粒繼續(xù)縮短，最終達(dá)到一個(gè)關(guān)鍵閾值，細(xì)胞進(jìn)入第二致死期M2，這時(shí)染色體可能出現(xiàn)形態(tài)異常，某些細(xì)胞由于端粒太短而失去功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但極少數(shù)細(xì)胞能在此階段進(jìn)一步激活端粒酶，使

7、端粒功能得以恢復(fù)，并維持染色體的穩(wěn)定性，從而避免死亡。端粒酶在超過(guò)80%的永生細(xì)胞系及大多數(shù)腫瘤組織中呈激活狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞系增生加強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞永生化甚至癌變。人類(lèi)衰老、癌癥和干細(xì)胞——這些難題的重要方面這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于科學(xué)界產(chǎn)生了重大影響。許多科學(xué)家推測(cè)端?？s短可能是衰老的原因，不僅在單個(gè)細(xì)胞是這樣子，有機(jī)體作為一個(gè)整體也是這樣。但是，衰老過(guò)程非常復(fù)雜，現(xiàn)在認(rèn)為可能有多種因素，端粒只是其中之一。這方面的研究仍然是個(gè)熱點(diǎn)。大部分正常細(xì)胞不會(huì)經(jīng)常分裂，因此，它們的端粒不具有縮短的風(fēng)險(xiǎn)，也不具有高的端粒酶活性。相反，癌細(xì)胞具有無(wú)限分裂能力，需要保

8、護(hù)其端粒。它們是如何逃避細(xì)胞衰老的？其中一個(gè)解釋是非常顯而易見(jiàn)的，就是發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的端粒酶活性升高。因此，有人設(shè)想可以通過(guò)去除端粒酶而治療癌癥。這方面已經(jīng)有些研究正在進(jìn)行，包括針對(duì)升高的端粒酶活