GRAVES 眼病免疫治療的新靶點(diǎn)

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1、中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）２０１０年１月第４卷第１期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１·１··專家筆談·Graves眼病免疫治療的新靶點(diǎn)王堅(jiān)Ｇｒａｖｅｓ眼?。ǎ牵颍幔觯澹螅铮穑瑁簦瑁幔欤恚铮穑幔簦瑁牵希┗蚍Q甲狀腺相關(guān)性眼?。ǎ簦瑁颍铮椋洌幔螅螅铮悖椋幔簦澹洌铮穑瑁簦瑁幔欤恚铮穑幔簦瑁?，ＴＡＯ）是長(zhǎng)期以來困擾內(nèi)分泌醫(yī)師的常見病癥之一，目前尚無理想的治療方法，常用免疫調(diào)節(jié)、球后放射照射、眼眶減壓術(shù)等療法。ＧＯ的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與了ＧＯ的

2、發(fā)生和發(fā)展。一、ＧＯ免疫發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［１］新近的研究顯示，眼部成纖維細(xì)胞是ＧＯ自身免疫過程中的主要靶細(xì)胞。組織特異性眼眶成纖維細(xì)胞有多種亞群，其中一類亞群能夠產(chǎn)生透明質(zhì)酸和炎癥介質(zhì)，主要為表達(dá)ＣＤ４０的眼眶成纖維細(xì)胞，在機(jī)體其他組織并無發(fā)現(xiàn)；另一類亞群則能分化為成熟的脂肪細(xì)胞，稱為成纖維脂肪前體細(xì)胞，在一定條件刺激下，這些細(xì)胞可以分化為成熟的脂肪細(xì)胞，致球后脂肪組織容積增加。ＲＴ唱ＰＣＲ檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性ＧＯ患者脂肪／結(jié)締組織中的過氧化物酶增殖物活化受體γ（ＰＰＡＲ唱γ）水平明顯高于正常對(duì)照，而非活動(dòng)性ＧＯ與正常對(duì)照間［２］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故可認(rèn)為ＰＰＡＲ

3、唱γ亦是ＧＯ病情活動(dòng)度的一項(xiàng)指標(biāo)。Ｇｒａｖｅｓ病與ＧＯ之間、甲狀腺刺激抗體水平與ＧＯ的臨床活動(dòng)性之間的密切關(guān)系提示促甲狀腺激素受體（ＴＳＨＲ）可能是引發(fā)ＧＯ的交叉抗原。ＴＳＨＲ作為自身抗原的必要條件是在病變的眼眶組織中表達(dá)。研究證實(shí)ＴＳＨＲｍＲＮＡ及其蛋白可在眼眶脂肪組織內(nèi)表達(dá)，而ＧＯ眼眶脂肪組織的ＴＳＨＲ水平比非ＧＯ患者高很多，表明ＴＳＨＲ在眼眶表達(dá)的增加［３唱４］可能參與疾病的發(fā)展。隨著眶內(nèi)脂肪形成增多，ＴＳＨＲ表達(dá)亦增加，ＴＳＨＲ、ＰＰＡＲ唱γ、瘦素及脂聯(lián)素的［２］ｍＲＮＡ水平在成熟脂肪細(xì)胞中比未分化細(xì)胞大約高１０倍。Ｇｒａｖｅｓ病患者的成纖維細(xì)胞可被體

4、內(nèi)ＩｇＧ激活，不僅可使透明質(zhì)酸產(chǎn)生增加，亦釋放出信號(hào)分子，刺激活性Ｔ細(xì)胞進(jìn)入炎性區(qū)域浸潤(rùn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子唱１受體（ＩＧＦ唱１Ｒ）介導(dǎo)這個(gè)過程，可能是Ｇｒａｖｅｓ疾病的第二抗原，在淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用，而ＧＯ［１，５］患者循環(huán)血液中存在著抗ＩＧＦ唱１Ｒ的抗體，參與了ＧＯ的發(fā)病過程。Ｇｒａｖｅｓ病甲狀腺外組織表現(xiàn)相對(duì)局限在眼部及脛前小腿皮膚，部分是由于這些組織的成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子及其他一些免疫因素具有特殊敏感性。二、ＧＯ免疫治療的新靶點(diǎn)基于ＧＯ免疫發(fā)病機(jī)制研究的新進(jìn)展，近來提出ＧＯ免疫治療的一些新靶點(diǎn)。１暢阻斷Ｔ淋巴細(xì)胞共刺激信號(hào)：Ｔ細(xì)胞在ＧＯ發(fā)病的早期

5、發(fā)揮重要作用，其激活需要共刺激信號(hào)的刺激。Ｔ淋巴細(xì)胞共刺激信號(hào)抑制劑如細(xì)胞毒性Ｔ淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（ＣＴＬＡ）４唱Ｉｇ或Ａｌｅｆａｃｅｐｔ，可以阻斷激活［６］Ｔ細(xì)胞所需的“第二信號(hào)”。通過以這些免疫反應(yīng)的早期步驟為靶點(diǎn)，在理論上這些藥物具有抑制抗體產(chǎn)生及炎癥細(xì)胞因子分泌的雙重作用。２暢排除Ｂ淋巴細(xì)胞：ＧＯ患者體內(nèi)抗ＴＳＨＲ及ＩＧＦ唱１Ｒ的抗體參與疾病的發(fā)展，在早期階段排除Ｂ淋巴［７唱８］細(xì)胞可阻止其與ＣＤ２０結(jié)合，阻斷抗體的產(chǎn)生，取得較好療效。當(dāng)前可獲得的生物制劑是抗ＣＤ２０人鼠嵌合性單克隆抗體（ＲＴＸ），即美羅華。其通過介導(dǎo)Ｂ細(xì)胞凋亡、補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體依耐性細(xì)胞

6、介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而生效。ＲＴＸ對(duì)低水平促甲狀腺激素受體抗體（ＴＲＡｂ）的ＧＯ患者有持久的緩解作用，但對(duì)抗體水平無影［７］響，且似乎對(duì)高水平ＴＲＡｂ的ＧＯ患者無效。３暢抑制細(xì)胞因子活性：許多學(xué)者以Ｔｈ１細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在疾病早期發(fā)病機(jī)制的作用為［９］理論依據(jù)，認(rèn)為針對(duì)促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)為靶點(diǎn)的單克隆抗體可能有獨(dú)特的治療作用，特別是ＴＮＦ唱α阻滯劑或ＩＬ唱１受體阻滯劑等生物制劑在理論上是一個(gè)誘人的選擇。已有一些應(yīng)用ＴＮＦ唱α阻滯劑作者單位：２１０００２　南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｊｎｄｃｒｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ·２·

7、中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）２０１０年１月第４卷第１期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１［１０］（依那西普、英夫利昔單抗）治療早期活動(dòng)性ＧＯ患者取得滿意效果之報(bào)道，而且并未發(fā)生嚴(yán)重的副作用。另外，細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑己酮可可堿（Ｐｔｘ）也能抑制人類白細(xì)胞抗原（ＨＬＡ）唱ＤＲ的表達(dá)及ＴＮＦ唱α的轉(zhuǎn)錄，并降低ＩＬ唱１、ＩＬ唱６及ＩＦＮ唱γ的產(chǎn)生，從而抑制這些炎性細(xì)胞因子刺激成纖維細(xì)胞合成和分泌葡萄糖胺聚糖（ＧＡＧ）。有報(bào)道應(yīng)用Ｐｔｘ治療ＧＯ，可使患者的軟組織改變顯著改善、ＴＮＦ唱α及透明

8、質(zhì)酸水平下降，但改善眼［１１］外肌功能