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1、醫(yī)學衰老機理與衰老學說———國內外衰老研究綜述MechanismandTheoriesofAging童坦君張宗玉(北京醫(yī)科大學生化與分子生物學系北京100083)(2)端區(qū)長度隨增齡而縮短衰老的分子機理筆者所在的研究室1992年開始研究細胞端區(qū)長度與衰老的關系。體外培養(yǎng)的人二倍體成纖維細健康與長壽是生命科學永恒的主題。統(tǒng)計資料胞是國際上最常用的細胞衰老模型,我們以不同代表明,子女的壽命常和雙親的壽命有關;各種動物齡的中國人胚肺二倍體成纖維細胞(2BS)為實驗對的平均壽命和最高壽限都相當穩(wěn)定,鼠類最高壽限象,Hela細胞(子宮頸癌細
2、胞)為對照,分別觀察其約為3年,猴約為28年,犬約為34年,大象約為62端區(qū)長度隨代齡的變化。結果顯示年輕2BS細胞年,而人類為115～120歲。生、老、病與死是生物界(24代)端區(qū)長度約9.1kb(千堿基對);衰老2BS細普遍的規(guī)律,生物為何會衰老呢?衰老機理如何?胞(64代)端區(qū)長度約7kb,丟失約2kb。2BS細胞端衰老機理極其復雜,其學說不下數十種,如:免區(qū)長度隨代齡的增加而縮短,結果顯示細胞每傳一疫學說、神經內分泌學說、自由基學說、蛋白質合成代,端區(qū)平均丟失約50bp(堿基對),而Hela細胞差錯累積學說等,以及近年從分
3、子與基因水平上提100代與150代相比其端區(qū)長度未因代齡增加而縮出的基因調控學說、DNA損傷修復學說、線粒體損短,皆為14.0kb。傷學說以及端區(qū)假說等,下面將目前國際上研究的我們還測定了我國人群外周血白細胞端區(qū)熱點結合我們自身的研究工作介紹如下。DNA長度,觀察其與年齡的關系,發(fā)現白細胞端區(qū)1.端區(qū)假說DNA長度隨增齡而縮短。青年組(25歲)端區(qū)長度平端區(qū)亦稱端粒。1938年Müller等從果蠅染色體均為8.75kb,老年組(65歲)端區(qū)長度平均為末端研究提出端區(qū)的概念,但其化學組成一無所7.37kb,丟失約1.38kb;平均每
4、增一歲端區(qū)DNA長知,1978年Jesorph從四膜蟲的研究獲知端區(qū)由富度丟失約35bp。但是不同個體隨增齡端區(qū)丟失速率含鳥嘌呤(G)的重復序列組成。1991年Harley提出不盡相同,每增齡一歲端區(qū)長度縮短最多者為衰老的端區(qū)假說,其后Wright等用實驗證實端區(qū)的57bp,最少者為9bp;但總趨勢是隨增齡端區(qū)長度逐縮短是導致人類體細胞衰老的重要原因之一。漸縮短。日常生活中常見有些人“老而不衰”,而另(1)端區(qū)的概念一些人則“未老先衰”,可見生物學年齡比歷法年齡端區(qū)是指染色體末端的特殊結構,此結構可防更能體現個體衰老程度。人類體細
5、胞的端區(qū)長度變止兩條染色體末端的DNA鏈(又名脫氧核糖核酸,化隨增齡而縮短是人類特異的生物學年齡標志之它是蘊含遺傳信息的遺傳物質)因互相關聯而造成一。此外,從人外周血白細胞端區(qū)的變化與增齡關染色體的畸變。不同物種端區(qū)結構不同,人類細胞系的長度研究中還發(fā)現,相同年齡組的成年男性的的端區(qū)是由胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)端區(qū)長度長于女性,但隨增齡端區(qū)長度縮短速率卻核苷酸組成的(TTAGGG)n。六核苷酸按一定排列順比女性快,每年差3bp。這從分子水平解釋了為何女序構成,n代表長度(如n=2則端區(qū)長度為12個核性壽命往往比男
6、性長這一普遍的生命現象。苷酸)。人類除干細胞外,大多數體細胞端區(qū)長度隨從衰老端區(qū)學說看是否人類體細胞引入端聚年齡增加而縮短,而體外培養(yǎng)的細胞端區(qū)長度隨傳酶能使細胞長生不老?抑制端聚酶活性能否抑制腫代而縮短;端區(qū)縮短到一定程度,細胞不再分裂,即瘤?這是當前國際研究熱點之一。自從發(fā)現端聚酶不能傳代,最終衰老直至死亡。但腫瘤細胞因具端活性與人類腫瘤密切相關后,國際上大力開展抑制聚酶活性,端聚酶催化端區(qū)合成可使端區(qū)恢復原有端聚酶活性的研究,試圖以此抑制腫瘤,達到治療長度,故腫瘤細胞的端區(qū)不因傳代而縮短,細胞由目的,近來雖然取得了部分效果,
7、但并不盡如人意,此瘋長亂長,引發(fā)腫瘤。因為細胞內還存在非端聚酶途徑延長端區(qū)的機制,科技導報9/199939?1995-2003TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.即ALT(Alternativemechanismforlentheningtelomeres)年鼠。與此同時還檢測了紫外線照射后,修復相關機制。1995年文獻報道人類端聚酶組成成份RNA基因Gadd45和Gadd153的表達情況,發(fā)現老年鼠脾(hTR)基因已被克隆,由此可用反義核酸技術抑制細胞的可誘導
8、性低于青年鼠。hTR,以抑制其酶活性,達到基因治療腫瘤的目的。目前國際上已證實人類核苷酸切除修復基因正常體細胞體外培養(yǎng)可傳代數有限,其可傳代約30種,且發(fā)現細胞對DNA損傷的應答,不僅僅是數既與該種生物的壽限有關,又與細胞供體的年齡去誘導修復基因的
