細(xì)菌耐藥性和醫(yī)院感染

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1、19世紀(jì)末，Ehrlich提出尋找一種“神奇的子彈”，可以殺死侵入人體內(nèi)的病原菌而不傷害人體組織。細(xì)菌感染性疾病一直嚴(yán)重威脅著人類的生存與發(fā)展。進(jìn)入20世紀(jì)80年代，越來越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，變得愈加難以對(duì)付。了解耐藥性的現(xiàn)狀和產(chǎn)生機(jī)制●正確地使用抗菌藥物●研制和開發(fā)新型抗感染藥物控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴(kuò)散細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機(jī)制二、臨床上常見的耐藥菌三、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制四、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制五、細(xì)菌耐藥性的控制措施臨床應(yīng)用的抗菌藥物包括抗生素和化學(xué)合成抗菌藥物。一、抗生素的殺菌機(jī)制抗生素（antibiotic）：由細(xì)菌、真菌、放線菌等產(chǎn)生的抗生物質(zhì)，極微量即能選擇性殺滅或抑

2、制其它微生物或腫瘤細(xì)胞?？咕幬锏淖饔冒形豢股氐臍⒕鷻C(jī)制：干擾病原菌的代謝過程，包括：●阻礙細(xì)胞壁的形成●抑制蛋白質(zhì)的合成●抑制核酸的合成●影響細(xì)胞膜的功能一、抗生素的殺菌機(jī)制1、阻礙細(xì)胞壁的形成一、抗生素的殺菌機(jī)制←糖肽類抗生素：萬古霉素、替考拉寧，與UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala結(jié)合，形成復(fù)合物，可能抑制肽聚糖鏈延伸或肽鏈交聯(lián)。一、抗生素的殺菌機(jī)制↓↓β-內(nèi)酰胺類抗生素：能與細(xì)菌競爭性抑制參與肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶、轉(zhuǎn)糖基酶等。一、抗生素的殺菌機(jī)制2、抑制蛋白質(zhì)的合成許多抗菌藥物能干擾細(xì)菌核糖體的功能，抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。一、抗生素的殺菌機(jī)制（1）氨基糖苷類抗生

3、素：鏈霉素、慶大霉素、大觀霉素、地貝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿貝卡星等（2）四環(huán)素類：四環(huán)素、大器環(huán)素、甘氨酰環(huán)素、替吉環(huán)素干擾核糖體30S亞基一、抗生素的殺菌機(jī)制（3）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮內(nèi)脂（泰利霉素、Cethromycin）等（4）林可霉素和克林霉素（5）氯霉素干擾核糖體50S亞基（6）奎奴普丁/達(dá)福普汀、利奈唑酮3、抑制核酸的合成新生霉素DNA多聚酶喹諾酮類（諾氟沙星、環(huán)丙沙星）DNA解旋酶一、抗生素的殺菌機(jī)制利福平、利福定、利福噴丁、利福布丁、利福拉吉二、臨床上常見耐藥菌1、金黃色葡萄球菌20世紀(jì)80年代，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染暴發(fā)波及

4、全球。有的MRSA菌株僅萬古霉素有效！2002年，發(fā)現(xiàn)萬古霉素高度耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）。大腸桿菌不動(dòng)桿菌肺炎桿菌綠膿桿菌2、革蘭陰性桿菌二、臨床上常見耐藥菌最為重要的是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）菌株。ESBL能滅活青霉素、第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等，僅對(duì)頭霉素和碳青霉烯類敏感。二、臨床上常見耐藥菌3、腸球菌耐萬古霉素腸球菌（VRE）已在全球蔓延，暴發(fā)流行多發(fā)生在ICU。二、臨床上常見耐藥菌4、結(jié)核分枝桿菌耐異煙肼、利福平、鏈霉素等多重耐藥結(jié)核桿菌檢出率高。二、臨床上常見耐藥菌5、肺炎鏈球菌20世紀(jì)40年代

5、，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素高度敏感。70年代末，發(fā)現(xiàn)高水平青霉素耐藥株（PRSP）。二、臨床上常見耐藥菌6、志賀菌7、沙門菌8、淋球菌二、臨床上常見耐藥菌細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機(jī)制二、臨床上常見的耐藥菌三、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制四、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制五、細(xì)菌耐藥性的控制措施由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性（孔蛋白）的改變，阻止藥物吸收，使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體內(nèi)。四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制1.減少藥物吸收綠膿桿菌、大腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌等可粘附于固體（如導(dǎo)管、插管、生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白復(fù)合物，將自身包裹而形成生物膜，阻止殺菌物質(zhì)和抗菌藥物的滲透，產(chǎn)

6、生多重耐藥性。四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制細(xì)菌具有能量依賴性主動(dòng)外排系統(tǒng)，可將不同結(jié)構(gòu)的抗生素同時(shí)泵出體外，使菌體內(nèi)的抗生素濃度明顯降低，呈多重耐藥性。2、增加藥物排出四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，通過修飾或水解作用破壞抗生素，使之轉(zhuǎn)化成為無活性的衍生物。這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的最重要方式。3、滅活作用四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制β-內(nèi)酰胺類：青霉素酶、β-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類：乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶紅霉素：紅霉素酯酶四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制細(xì)菌通過基因突變，造成抗生素作用位點(diǎn)變異，使抗菌藥物不能與靶位結(jié)合，失去殺菌作用。4、靶位改變四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

7、↓↓轉(zhuǎn)肽酶、轉(zhuǎn)糖基酶稱之為青霉素結(jié)合蛋白四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制某些革蘭陽性菌（如肺炎鏈球菌）和革蘭陰性菌（如銅綠假單胞菌、淋病奈瑟菌）能改變其青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的結(jié)構(gòu)，使之與β-內(nèi)酰胺類的親和力降低而導(dǎo)致耐藥。四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）能產(chǎn)生PBP2a，對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗生素具有低親和性。在β-內(nèi)酰胺類存在時(shí)，細(xì)菌正常的5種PBP被抑制。但是，PBP2a