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《法舒地爾治療肺動脈高壓研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、臨床藥物治療雜志2011年1月第9卷第1期ClinicalMedicationJourna,lJan2011,Vo.l9,No.1臨床研究*法舒地爾治療肺動脈高壓研究作者吳文匯張銳同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院心肺血管研究中心(上海200433)摘要法舒地爾是目前唯一在臨床上使用的Rho激酶抑制藥,Rho激酶現(xiàn)已成為心血管疾病治療的重要靶點之一,在肺動脈高壓的發(fā)病機制和發(fā)展過程中起重要作用。法舒地爾能夠安全有效地治療肺動脈高壓且不良反應(yīng)小,有望成為治療肺動脈高壓的新型
2、藥物。關(guān)鍵詞Rho激酶抑制藥;法舒地爾;肺動脈高壓中圖分類號R5432;R9文獻標識碼A文章編號1672-3384(2011)-01-0021-05-1法舒地爾(fasudi,lAT877,HA1077)是目前唯的半數(shù)有效濃度(IC50)值分別為12molL和-1[4]一在臨床上使用的Rho激酶(Rho-kinase,ROCK)082molL,比其他激酶的IC50低10倍以上。抑制藥。作為一種新型異喹啉磺酰胺衍生物類法舒地爾在肝臟代謝成有活性的羥基法舒
3、地爾,羥Rho激酶選擇性抑制藥,法舒地爾在臨床上主要用基法舒地爾也是一種特異性地Rho激酶抑制藥,對于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的腦血管病、Rho激酶的抑制作用是PKC的100倍,是肌球蛋白腦血管痙攣,以及外傷或腦血管瘤破裂引起的腦缺[5]輕鏈(myosinlightchain,MLC)激酶的1000倍。血癥狀等。自1996年法舒地爾在日本上市以來,法舒地爾和羥基法舒地爾體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率均其對于肺血管的作用一直受到研究者的廣泛關(guān)注,>50%,給藥后迅速向組織轉(zhuǎn)移,大量地分布于肺大量的動物實驗
4、和臨床研究均表明法舒地爾能夠臟、心臟、腦等靶器官。法舒地爾體內(nèi)半衰期非常安全有效地治療肺動脈高壓。短(<05h),但羥基法舒地爾半衰期可達5h以上,1法舒地爾的藥理學特點Rho激酶在血管平滑肌細胞收縮、細胞遷移、因此每日2次給予法舒地爾足以維持對Rho激酶[6]增殖以及凋亡等多項細胞功能中具有重要的細胞抑制作用的有效濃度。法舒地爾及代謝產(chǎn)物均[1]內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。在多種心血管疾病中都發(fā)現(xiàn)經(jīng)尿液、膽汁和糞便排泄。了Rho激酶異常活化,如動脈粥樣硬化、再狹窄、高體外試驗研究發(fā)現(xiàn),法舒地爾能有效地抑
5、制由[2]血壓、肺動脈高壓和心肌肥厚等。Rho激酶抑制去甲腎上腺素、組胺、內(nèi)皮素、5羥色胺等誘發(fā)的血藥法舒地爾可以滲透入血管平滑肌細胞,在正?；蚬苁湛s,其效應(yīng)不被阿托品、茶堿等拮抗,明確了法病理情況下都能與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的舒地爾對血管直接松弛作用,且不依賴于細胞外ATP結(jié)合位點,特異地阻斷Rho激酶活性。2+[7]Ca。法舒地爾對體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞實際上,早在1986年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了法舒地爾和球囊擴張后的增生動脈均有抑制MLC磷酸化作抗血管痙攣的效應(yīng),其強大的擴血管作用明顯強于[
6、3]用,呈劑量依賴性地減小含微絲的肌動蛋白厚度、維拉帕米和尼莫地平。法舒地爾最初稱為細胞[8]2+縮短其長度以及降低增生動脈的張力等。法舒內(nèi)Ca拮抗藥,是作為一種抑制蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的化合物進行研究的,但后來地爾自上市以來,沒有相關(guān)嚴重不良反應(yīng)報道,僅很快就發(fā)現(xiàn)其對于Rho激酶1和Rho激酶2作用有極少數(shù)治療蛛網(wǎng)膜下腔出血和局部缺血性休克*基金項目:上海市衛(wèi)生局局級課題(項目編號:2009150)21臨床藥物治療雜志2011年1月第9卷第1期ClinicalMe
7、dicationJourna,lJan2011,Vo.l9,No.1[9-10][18]病例中出現(xiàn)肝功能異常和低血壓。目前,大ERK1/2途徑激活,下調(diào)細胞周期進程。Barman量的動物實驗和臨床研究均證實法舒地爾對于心等的研究認為,在慢性缺氧肺動脈高壓大鼠模型血管系統(tǒng)作用強大,是未來最有前途的治療肺動脈中,法舒地爾可改善內(nèi)皮素1介導(dǎo)肺血管過度收縮[11][19]高壓的新型藥物。引起的肺小動脈肌化。2法舒地爾治療肺動脈高壓的機制22內(nèi)皮型一氧化氮合酶肺動脈高壓是一種致死性疾病,其發(fā)病機制尚
8、肺動脈高壓患者肺血管內(nèi)皮細胞內(nèi)內(nèi)皮型一未完全清楚。研究表明,慢性缺氧和野百合堿所致氧化氮合酶(eNOS)表達明顯減少,與肺動脈平均大鼠肺動脈高壓模型以及嚴重肺動脈高壓患者肺壓、病理分級以及肺血管形態(tài)學改變呈負相關(guān)。[12-13]組織和肺動脈中Rho激酶活性均顯著增高。Takemoto等研究證明,低氧誘導(dǎo)靜脈和肺動脈內(nèi)皮法舒地爾可通過直接影響血管平滑肌細胞收縮、增細胞eNOS表達降低是通過Rho激酶介導(dǎo)的,其機殖,改變內(nèi)皮衍生舒張因子與收縮因子之間的平制是破壞了肺組織中eNOSmRN
