Engrailed基因?qū)χ心X多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育的影響

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1、甘肅醫(yī)藥2009年8月第28卷第4期GansuMedicalJournal，Aug2009，Vo1．28，No．4·245··博士后研究·Engrailed基因?qū)χ心X多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育的影響包金風(fēng)賀雄軍中圖分類號(hào)：IL322．81文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1004—2725(2009)04-0245-04神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上都是一個(gè)高度復(fù)雜的系(Substantionnigra，SN)和腹側(cè)被蓋(Ventraltegmen—統(tǒng)，發(fā)育生物學(xué)雖為生物學(xué)中重要的領(lǐng)域，近20年來(lái)tum，vT)。腦內(nèi)的DA主要由中腦黑質(zhì)產(chǎn)生，在PD，因新技術(shù)的引進(jìn)，使得發(fā)育研究進(jìn)人基因?qū)哟危芨錎A能神經(jīng)元丟失主要

2、是黑質(zhì)DA能神經(jīng)元缺失，故中楚地了解控制機(jī)制。中腦多巴胺(midbraindopamine，腦多巴能神經(jīng)元是最重要的中樞多巴胺能神經(jīng)元。從mDA)能神經(jīng)元是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的主均一的神經(jīng)上皮細(xì)胞群分化為特異性的多巴胺能神經(jīng)要來(lái)源，對(duì)中腦多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程及其調(diào)節(jié)機(jī)元，其經(jīng)歷了復(fù)雜的變化過(guò)程，這一過(guò)程包括多種轉(zhuǎn)錄制的研究是神經(jīng)發(fā)育生物學(xué)的重要問(wèn)題，多巴胺神經(jīng)因子和生長(zhǎng)因子參與的嚴(yán)格控制過(guò)程。中樞神經(jīng)系統(tǒng)元的發(fā)育是一包括多種轉(zhuǎn)錄因子和生長(zhǎng)因子參與的嚴(yán)來(lái)源于神經(jīng)外胚層，在胚胎發(fā)生過(guò)程中，原腸胚分化出格控制過(guò)程。在胚胎發(fā)育早期，是由控制中腦發(fā)育的神經(jīng)外胚層，繼而形成神經(jīng)管，神經(jīng)管自嘴尾

3、軸分化出多種同源域蛋白調(diào)控多巴胺前體細(xì)胞的增殖和遷移；前腦、中腦和后腦，在SHH、BMP誘導(dǎo)因子作用下，神在特異性轉(zhuǎn)錄因子Nurrl和Ptx3表達(dá)后，多巴胺神經(jīng)經(jīng)管背腹軸定型，從此，轉(zhuǎn)錄因子開(kāi)始作用促使mDA元開(kāi)始表達(dá)特定的表型并合成DA；最終在與紋狀體靶的產(chǎn)生。首先起作用的轉(zhuǎn)錄因子是Otx一2(E7，小鼠細(xì)胞的正確聯(lián)系建立的前提下分化成熟；同時(shí)這一過(guò)胚胎發(fā)育的第七天，以下同)，決定最初的神經(jīng)上皮分程要受到來(lái)自周圍細(xì)胞信號(hào)的相互影響。近20年來(lái)化出前、中腦，隨之Pax2．、Pax5出現(xiàn)于發(fā)育中的中腦同研究表明，Engrailed基因?qū)χ心X多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育一區(qū)域，Pax2發(fā)生的同時(shí)，Wnt1

4、分子被表達(dá)。Otx2、的影響。Engrailed(EN一蛋白)是同源盒蛋白轉(zhuǎn)錄因Wntl缺失后的純合子突變與Pax2／5雙突變株都有相子，其含有同源異型結(jié)構(gòu)(homeobox)的蛋白質(zhì)，是同表現(xiàn)——中腦完全缺失，即所有mDA完全缺DNA結(jié)合蛋白，在胚胎發(fā)育、基因表達(dá)調(diào)節(jié)、細(xì)胞分失[1I4；體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)與鼠轉(zhuǎn)基因分析【5一】表明Otx2、化、神經(jīng)發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用。它能被細(xì)胞分泌Pax2、Pax5表達(dá)區(qū)域是mDA神經(jīng)元產(chǎn)生的部位。mDA和內(nèi)攝，并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯，是神經(jīng)系統(tǒng)喙尾(A—P)神經(jīng)元在E9時(shí)被SHH、FGF8聯(lián)合誘導(dǎo)產(chǎn)生。軸分化的重要決定因子，并控制著中腦多巴胺能神經(jīng)神經(jīng)發(fā)育是一個(gè)

5、漸進(jìn)的過(guò)程，在胚胎發(fā)育階段誘元的發(fā)育和存活。新近研究發(fā)現(xiàn)，EN蛋白還具有更多導(dǎo)和維持分化狀態(tài)依賴于作用在多重水平的大數(shù)量基的功能，包括軸突導(dǎo)向等，并且與一些疾病相關(guān)，如帕因的表達(dá)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種神經(jīng)元在發(fā)育過(guò)程中變金森病(Parkinsondisease，PD)，精神分裂癥、自閉癥和成各種特定類型的神經(jīng)元是從原始一致的神經(jīng)上皮細(xì)藥物成癮等，近來(lái)還發(fā)現(xiàn)它通過(guò)基因融合或基因失調(diào)胞逐漸發(fā)育形成的。在這個(gè)過(guò)程中，一系列獨(dú)特的轉(zhuǎn)控方式參與腫瘤的發(fā)生，被認(rèn)為是乳腺癌的候選基因。錄因子被激活，并且它們決定了神經(jīng)元的表型。中腦因此，中腦多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)由于涉及帕金森病、精神多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程與一些轉(zhuǎn)錄

6、因子密切相關(guān)，分裂癥、藥物成癮等多種嚴(yán)重神經(jīng)精神障礙的病理過(guò)這些轉(zhuǎn)錄因子在胚胎中腦的正常發(fā)育和DA前體細(xì)胞程而受到重視。的增殖以及向DA能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化等方面起著關(guān)鍵的作用。研究表明：轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)中腦多巴胺能神經(jīng)1多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育的發(fā)育，至少存在三個(gè)基因級(jí)聯(lián)途徑；1．Nurrl一多巴胺DA能神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的分布主要合成途徑；2．Lmxlb—Pitx3途徑；3．Engrailed(En—l／集中在腹側(cè)中腦核(Ventralmidbrainnudies)，黑質(zhì)En一2)維持途徑-8(見(jiàn)圖1)。這些調(diào)節(jié)途徑的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子是Nurrl，Engrailed基因和Lmxlb。其中E

7、n—作者單位：221004江蘇徐州，徐州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室(包金grailed同源框轉(zhuǎn)錄因子居于核心地位，控制著中腦多風(fēng))；100054北京，首都醫(yī)科大學(xué)2001級(jí)七年制臨床專業(yè)(賀雄軍)巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育命運(yùn)。作者簡(jiǎn)介：包金風(fēng)，女，1964年生，北京大學(xué)醫(yī)科部出站博士后，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。E—mail：jinfeng-bao66@126．corn2009年8月第28卷第