資源描述：
《雜質(zhì)研究及案例分析-藥品審評中心 主講人：張玉琥》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、雜質(zhì)研究及案例分析主講人：張玉琥講習組成員：于紅成海平藥品審評中心2011.5提綱一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié)一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問題和差距雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要討論有機雜質(zhì)雜質(zhì)來源—工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)雜質(zhì)研
2、究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評價所要遵循的基本原則★雜質(zhì)研究是藥學研究（CMC）的重要內(nèi)容，同時也直接涉及到藥品的安全有效性藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性存在的主要問題和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對性；★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系；★……質(zhì)量研究主要問題分析源自過渡期集中審評品種（2000個）二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路●相關(guān)技術(shù)指導原則●雜質(zhì)譜分析●研究建立檢查方法●進行充分的方法驗證●確定合理的雜
3、質(zhì)限度●超過目標限度時的考慮●仿制藥雜質(zhì)研究的特點●雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系相關(guān)技術(shù)指導原則化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則已有國家標準化學藥品研究技術(shù)指導原則ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，F(xiàn)DAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：Me
4、thodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts雜質(zhì)譜分析★可能的雜質(zhì)★原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì)★原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物★制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物雜質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪雜質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物例：羅庫溴銨中雜質(zhì)C雜質(zhì)譜分析★通過強降解實驗，分析研究降
5、解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時，可根據(jù)情況進行以上因素綜合存在時的強制降解實驗?！锱c理論分析結(jié)果進行對比雜質(zhì)譜分析★研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì)對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)物？其它來源？雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品質(zhì)量標準（仿制藥）國家標準中的已知雜質(zhì)EP、BP、USP、JP等標準中的已知雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品實際測定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）采用適當?shù)臋z查方法（LC/MS等），對被仿藥品進行實際測
6、定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進行研究分析應關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎研究建立檢查方法★基礎和經(jīng)驗明確雜質(zhì)檢查的目標（基于雜質(zhì)分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點了解雜質(zhì)和藥物的特性充分的文獻調(diào)研既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗方法的優(yōu)化和調(diào)整多種方法的相互比較、相互補充研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)BP限度：單一雜質(zhì)0.25％，總雜質(zhì)0.5％原料藥原國家標準，TLC法（除主斑點外不得有其它雜質(zhì)斑點）TLC法實驗結(jié)果光照10天含
7、量（UV法）下降10％，未檢出雜質(zhì)斑點影響因素、加速和長期實驗，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點HPLC法實驗結(jié)果雜質(zhì)達7％以上方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查CP2010版，改用HPLC法例：鹽酸舍曲林有7個已知雜質(zhì)A-G雜質(zhì)A:非對映異構(gòu)體雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)E（扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物雜質(zhì)G：對映異構(gòu)體例：鹽酸舍曲林采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)針對不同雜質(zhì)，采用不同方法進行控制HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試劑）0.2％GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8％雜質(zhì)A、B、F均
8、0.2％其它單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)1.5%手性HPLC，雜質(zhì)G（對映異構(gòu)體）1.5％充分的方法驗證靈敏度（檢測限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等定量實驗：關(guān)注和驗證準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度實驗：至少應關(guān)注和驗證專屬性、檢測限、耐用性充分的方法驗證專屬性研究原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察原料藥及其制劑的強制破壞實驗制劑的輔料干擾實驗雜質(zhì)加入實驗和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進行比較峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）充分的方法驗證線性、定量限、檢測限等采用雜
