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《雜質(zhì)研究及案例分析--張玉琥20115藥品審評中心.pdf》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、雜雜質(zhì)質(zhì)研究研究及及案案例例分析分析主講人：張玉琥講習(xí)組成員：于紅成海平藥品審評中心2011.5提綱提綱一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié)一、一、前言前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問題和差距雜質(zhì)雜質(zhì)研研究的重究的重要要地位地位雜質(zhì)—任何影影響響藥物藥物純度的物質(zhì)包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要要討討論有論有機雜質(zhì)雜質(zhì)來源—工藝藝雜質(zhì)雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)藝雜質(zhì)：：工工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及原料及可能帶入的雜入的雜質(zhì)、中中間間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物解產(chǎn)物：：藥藥
2、物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)雜質(zhì)雜質(zhì)研研究的重究的重要要地位地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評價所要遵循的基本原則★雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同時也直接涉及到藥品的藥品的安全有效性藥理藥理活活性或性或毒性雜質(zhì)—安全性安全性普通普通雜雜質(zhì)質(zhì)，控制純度控制純度—有效性有效性存存在的在的主主要問要問題題和差距和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對性；★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)聯(lián)系；系；★……質(zhì)質(zhì)量研量研究究主要主要問問題分
3、析題分析有關(guān)物質(zhì)抗氧劑有機溶劑殘留含量測定其它源自過渡期集渡期集中審評品種（220000個）二、二、雜雜質(zhì)研質(zhì)研究究的基本的基本要要求及研求及研究思路究思路●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則●雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析●研究建立檢查方法●進行充分的方法驗證●確定合理的雜質(zhì)限度●超過目超過目標(biāo)標(biāo)限度限度時的考慮●仿制藥制藥雜雜質(zhì)研質(zhì)研究的特點●雜質(zhì)研究與其它其它研究工作的關(guān)系相關(guān)相關(guān)技技術(shù)指導(dǎo)術(shù)指導(dǎo)原則原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗方法驗證證技術(shù)技術(shù)指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則ANDAs：Impurit
4、iesinDrugSubstances，F(xiàn)DAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DAQ2ATextonValidationofAnanalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDDrugProduducts雜雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析★可能的的雜質(zhì)雜質(zhì)★原料藥生產(chǎn)過程中可程中可能能引入引入的工藝雜質(zhì)★原料
5、藥貯存過程中可程中可能能產(chǎn)生產(chǎn)生的降解產(chǎn)物★制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物雜雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美酸曲美他他嗪中嗪中哌嗪OMeOMeMeOCHOMeON+NNNMeOMeO雜雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物例：羅庫溴銨中庫溴銨中雜質(zhì)COOOHOOOH-++NNNNHOHO雜雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析★通過強降解實驗，驗，分析研究降降解產(chǎn)解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下素影響下的降解產(chǎn)物。必要時
6、，可根據(jù)情況進行以上因素綜合存在合存在時的強制降解實驗。★與理論分析結(jié)果進行對比雜雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析★研發(fā)過程中檢測到的實際存在在的的雜質(zhì)對超過鑒定限度的的雜質(zhì)雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析分析研究其來源工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)降解產(chǎn)物？其它來源？雜雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）國家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)EP、BP、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)雜雜質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品實際測定結(jié)結(jié)果獲取果獲取雜質(zhì)信息息（仿（仿制藥）采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MS等），對被仿藥品進行實際測定，對其雜質(zhì)情況（情況（雜質(zhì)
7、種類、雜雜質(zhì)含量質(zhì)含量）進行進行研研究分析究分析應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)研究研究建建立檢查立檢查方法方法★基礎(chǔ)和經(jīng)驗明確雜質(zhì)檢查的檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)雜質(zhì)分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點了解雜質(zhì)和藥物的和藥物的特性充分的文獻調(diào)文獻調(diào)研既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗方方法的法的優(yōu)化和調(diào)整多種方法的相互比較、相互補充研究研究建建立檢查立檢查方法方法例：氟哌利多注射液FNONNOBP及USP均采用HPLC法法檢查檢查有關(guān)物質(zhì)BP限度：單一雜質(zhì)0.25％，總雜質(zhì)0.5％原料藥原國家標(biāo)準(zhǔn)，TLC法（除主斑點
8、外不得外不得有其它雜質(zhì)斑點）nTLC法實驗結(jié)果光照10天含量（含量（UV法）下降10％，未檢出雜質(zhì)斑點影響因素、加速和長期實驗，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點nHPLC法實驗結(jié)果雜質(zhì)達7％以上方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查nCP2010版，改用HPLC法n例：鹽酸舍曲林NHn有7個已知雜質(zhì)A
