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1、第十一章 藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用一、免疫反應生物學 (biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)。基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監(jiān)視功能；3）免疫耐受；4）免疫調節(jié)功能組成：（如圖所示）免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細胞免疫分子中樞外周粘膜相關淋巴組織T淋巴細胞自然殺傷細胞單核吞噬細胞細胞因子抗體補體B淋巴細胞骨髓胸腺脾淋巴結（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）胸腺：T細胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結、脾（二）免疫細胞分類：固有免疫的組成細胞：巨噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞
2、、NKT細胞適應性免疫應答細胞：T細胞、B細胞T細胞胸腺依賴性淋巴細胞表面標志T細胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；T細胞亞群輔助性T細胞（TH）：CD4＋/CD8－細胞毒性T細胞（TC）：CD4－/CD8＋調節(jié)性T細胞Th17初始T細胞效應T細胞記憶性T細胞B細胞骨髓依賴性淋巴細胞功能：產(chǎn)生抗體、主導體液免疫NK細胞：（三）細胞因子（Cytokines）概念：是一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節(jié)和效應功能的蛋白質或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等免疫應答概念抗原物質進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應以排除抗原的過程
3、。即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應的過程。類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應性免疫（特異性免疫）細胞免疫（cellularimmunity）適應性免疫應答的基本特征：1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應細胞，發(fā)生的免疫應答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應答。3）識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。體液免疫——B細胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應細胞免疫——特異性T細胞活化發(fā)揮免疫效應二、藥源性免疫介導疾病 （drug-indu
4、cedimmune-mediateddisease）1.實質藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強可以導致對疾病的易感性增強可以導致免疫介導的疾?。ǔ舴磻?、自身免疫）無作用圖11-1免疫調節(jié)的可能結果（一）免疫抑制1.概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（
5、RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預處理；與DNA烷化作用而阻斷細胞復制。免疫毒理學研究應用：免疫抑制實驗的陽性對照藥；抑制體液免疫和細胞介導的免疫應答。糖皮質激素淋巴細胞減少抑制T細胞功能硫唑嘌呤應用于同種異體移植排斥反應抑制嘌呤生物合成環(huán)孢素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細胞活化臨床應用：防治器官移植抗排斥反應；自身免疫性疾病齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細胞介導免疫作用大麻素類臨床應用：青光眼；癌癥患者化療時止吐
6、體液免疫和細胞介導免疫作用4.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農藥（有機磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）免疫介導疾病：超敏反應自身免疫藥物導致免疫介導疾病的過程：圖11-2圖11-2化學物（藥物）導致超敏反應或自身免疫的示意圖（二）超敏反應分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（圖11-3）共性：都需要預先接觸抗原，以激發(fā)初次反應各型特點：見表11－1圖11-3超敏反應分型示意圖圖11-4Ⅰ型超敏反應示意圖圖11-5Ⅱ型超敏反應示意圖圖11-6Ⅲ型超敏反應示意圖圖11-7Ⅳ型超敏反應示意圖表11－1各型超敏反應的生物學特點類型作用類別反應性T細胞相
7、關Ig常見實例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學試劑引起過敏反應癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應；尋麻疹；特應性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學物誘導貧血、血小板減少癥和粒細胞減少癥溶血性貧血；輸血反應；血小板減少癥和粒細胞減少癥Ⅲ免疫復合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風濕性關節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導和表達引起自身免疫反應的常見藥物甲基
8、多巴；肼屈嗪、異煙肼、普
