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1、第四章 藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用是藥物毒理學(xué)中非常重要的組成部分。這是由于藥物引起機(jī)體毒性最敏感的靶器官是免疫系統(tǒng)，許多藥物的不良反應(yīng)均涉及免疫系統(tǒng)異?；虍惓６拘?，而免疫系統(tǒng)本身非常復(fù)雜，許多環(huán)節(jié)上未闡明，因此藥物等的免疫毒性作用靶位、機(jī)制等尚不明了。由于新藥安全性評價(jià)中，藥物免疫系統(tǒng)毒性評價(jià)方法與指標(biāo)迄今尚無定論。因此較全面地了解免疫反應(yīng)生物學(xué)，及其藥物可能作用的環(huán)節(jié)，研究藥物對免疫功能的影響，可對它們的毒性做出全面的評價(jià)，還可通過對免疫功能的檢查，尋找其對機(jī)體
2、損害的早期指標(biāo)由于免疫應(yīng)答是宿主的一個重要防護(hù)與調(diào)節(jié)機(jī)制，免疫系統(tǒng)受損能增加傳染病或腫瘤的發(fā)病率。用藥期間對免疫功能的檢測，有助于對藥物造成損害的臨床表現(xiàn)及病理過程有進(jìn)一步的了解與免疫系統(tǒng)反映有關(guān)的外源性物質(zhì)類型很多，本章主要論述由藥物引起的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂和免疫功能低下使機(jī)體更易患感染性疾病及腫瘤情況。同時討論藥物臨床使用、臨床試驗(yàn)和臨床前評價(jià)中，常用來檢測免疫系統(tǒng)的許多指標(biāo)和功能，以恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)藥物導(dǎo)致免疫功能異常的可能性。1324免疫防御功能免疫監(jiān)視功能臨床檢測免疫毒性試驗(yàn)免疫調(diào)節(jié)功能免疫系統(tǒng)基本功能機(jī)體執(zhí)行
3、免疫應(yīng)答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)。一、免疫反應(yīng)生物學(xué)一、免疫反應(yīng)生物學(xué)免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞骨髓胸腺外周脾淋巴結(jié)黏膜相關(guān)淋巴組織T細(xì)胞B細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子抗體補(bǔ)體二藥源性免疫介導(dǎo)疾病1.實(shí)質(zhì):藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用3.特點(diǎn):反應(yīng)的靈敏性反應(yīng)呈雙向性反應(yīng)的選擇性2.分類:免疫抑制過敏反應(yīng)自身免疫疾病可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾?。ǔ舴磻?yīng)、自身免疫）可以導(dǎo)致對疾病的易感性增強(qiáng)穩(wěn)態(tài)無作用免疫抑制免疫增強(qiáng)一）免疫抑制1.概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下感染性
4、疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生2.毒性表現(xiàn)3.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物[TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等]：致癌金屬（鉛、砷、汞、鎘等）：免疫球蛋白減少環(huán)磷酰胺糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤環(huán)孢素A大麻素類臨床應(yīng)用：降低自身免疫性疾病綜合癥和骨髓移植患者的預(yù)處理。毒性作用機(jī)制：與DNA烷化作用而終止細(xì)胞復(fù)制淋巴細(xì)胞減少抗體生成減少抑制細(xì)胞因子生成干擾嘌呤代謝的所有環(huán)節(jié)抑制T、B和NK細(xì)胞效應(yīng),但不抑制吞噬細(xì)胞功能免疫毒性：骨髓抑制骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化，不影響正常造血選擇性地抑制TH細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子臨床
5、應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時止吐體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)改變一）免疫抑制4.可引起免疫抑制的治療藥物其他：烷化劑、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、性激素等二)過敏反應(yīng)1.概念：機(jī)體對某些抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后再次接受相同的抗原刺激，發(fā)生一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。Ⅰ速發(fā)性過敏反應(yīng)Ⅱ抗體依賴型細(xì)胞毒過敏反應(yīng)Ⅲ免疫復(fù)合物型Ⅳ遲發(fā)性過敏反應(yīng)2.類型：2.過敏反應(yīng)類型Ⅰ速發(fā)性過敏反應(yīng)Ⅱ抗體依賴型細(xì)胞毒過敏反應(yīng)Ⅲ免疫復(fù)合物型Ⅳ遲發(fā)性過敏反應(yīng)三）自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分（包括核酸大分子）發(fā)生免疫應(yīng)
6、答的現(xiàn)象，即產(chǎn)生自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞概念：典型疾?。核幵葱岳钳従C合征（以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征）引起自身免疫的常見藥物：甲基多巴肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺氟烷相關(guān)疾?。貉“鍦p少，溶血性貧血免疫系統(tǒng)靶位：血小板和紅細(xì)胞抗體：血小板抗體和紅細(xì)胞抗體相關(guān)疾?。侯愊到y(tǒng)性紅斑狼瘡綜合癥抗體：DNA抗體、免疫球蛋白抗髓過氧化物酶相關(guān)疾?。鹤陨砻庖咝愿窝卓贵w：微粒體蛋白抗體評價(jià)藥物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白濃度（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗(yàn)（5）免疫抗核抗體分析三
7、臨床檢測免疫毒性試驗(yàn)?zāi)壳胺謱友芯客扑]用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)。四、實(shí)驗(yàn)動物檢測免疫毒性的試驗(yàn)第一層：一套評價(jià)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評價(jià)第二層：不考慮硬性的成套試驗(yàn)，而是根據(jù)第一套實(shí)驗(yàn)結(jié)果有選擇地進(jìn)行更特異的試驗(yàn)。（表4－2）試驗(yàn)層次檢測指標(biāo)第一層血液學(xué)：包括細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計(jì)數(shù)體重和器官重量：包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查：包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫：測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對有絲分裂劑、混合淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測定NK細(xì)
8、胞活性第二層血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量體液免疫：測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫：測定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力：對病原體或腫瘤的防御能力表4-2免疫毒性第一層和第二層評價(jià)內(nèi)容第四章總結(jié)免疫系統(tǒng)的定義及其基本功能藥源性免疫介導(dǎo)疾病的實(shí)質(zhì)、分類及特點(diǎn)過敏反應(yīng)的概念和基本類型免疫抑制和自身免疫疾病的概念5臨床上評價(jià)藥物免疫毒性的分析方法藥學(xué)課程的相互聯(lián)系
