肽鏈合成后的加工和運輸

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1、第10章肽鏈合成后的加工和運輸從核蛋白體釋放出的新生多肽鏈不具備蛋白質(zhì)生物活性，必需經(jīng)過：1）翻譯后一系列加工修飾過程才轉(zhuǎn)變?yōu)樘烊粯?gòu)象的功能蛋白。如：高級結(jié)構(gòu)的形成、氨基酸殘基的修飾、二硫鍵的形成等。2）靶向運輸許多蛋白合成后經(jīng)靶向運送到其相應(yīng)功能部位，才能發(fā)揮作用,稱為蛋白質(zhì)的靶向運輸(targetedtransport)或蛋白分送(proteinsorting)。新生的多肽鏈大多數(shù)是沒有功能的，必須經(jīng)過加工修飾才能轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牡鞍踪|(zhì)。細菌蛋白質(zhì)氨基端的甲?；鼙幻摷柞；杆猓还苁窃松镞€是真核生物，N端的甲硫氨酸往往在多肽鏈

2、合成完畢之前就被切除。50%的真核蛋白中，成熟蛋白N端殘基會被N-乙基化。1）N端fMet或Met的切除一.肽鏈合成后的加工1.肽鏈的剪接2）信號序列的切除需要靶項運輸?shù)礁骷毎骷凹毎獾牡鞍踪|(zhì)N-端一般有一段信號序列，用于指導蛋白質(zhì)的運輸，這一信號序列會在完成任務(wù)后被相應(yīng)的蛋白水解酶切除。3）切除新生肽鏈中非功能片段如新合成的胰島素前體是前胰島素原，必須先切去信號肽變成胰島素原，再切去C-肽，才變成有活性的胰島素。有些動物病毒如脊髓灰質(zhì)炎病毒的mRNA可翻譯成很長的多肽鏈，含多種病毒蛋白，經(jīng)蛋白酶在特定位置上水解后得到幾個有功能的蛋白

3、質(zhì)分子。不少多肽類激素和酶的前體也要經(jīng)過加工才能變?yōu)榛钚苑肿?，如血纖維蛋白原、胰蛋白酶原經(jīng)過加工切去部分肽段才能成為有活性的血纖維蛋白、胰蛋白酶。前胰島素原蛋白翻譯后成熟過程示意圖。4）蛋白質(zhì)的剪接蛋白質(zhì)剪接是蛋白質(zhì)內(nèi)含肽介導的,一種在蛋白質(zhì)水平上翻譯后的加工過程,它由一系列分子內(nèi)的剪切—連接反應(yīng)組成。內(nèi)含肽（intein）是位于宿主蛋白質(zhì)中的一段插入序列，前綴in一取自inventing,后綴tein一取自protein。與內(nèi)含肽相對應(yīng)的另一專用術(shù)語是外顯肽（extein)。內(nèi)含肽基因與外顯肽基因存在于同一開放閱讀框架(openrea

4、dingframe，ORF)內(nèi)，并與外先肽基因進行同步轉(zhuǎn)錄和翻譯，當翻譯形成蛋白質(zhì)前體后，內(nèi)含肽具有自我催化功能，可從蛋白質(zhì)中自體切除，形成成熟的具有活性的蛋白。蛋白質(zhì)內(nèi)含肽的發(fā)現(xiàn),不僅豐富了遺傳信息翻譯后加工的理論,在實踐中也有廣泛的應(yīng)用前景.2．二硫鍵的形成mRNA中沒有胱氨酸的密碼子，而不少蛋白質(zhì)都含有二硫鍵，這是蛋白質(zhì)合成后通過兩個半胱氨酸的氧化作用生成的。3．特定氨基酸的修飾氨基酸側(cè)鏈的修飾作用包括泛素化、磷酸化（如核糖體蛋白質(zhì)）、糖基化（如各種糖蛋白）、甲基化（如組蛋白、肌肉蛋白質(zhì)）、乙基化（如組蛋白）、羥基化（如膠原蛋白）

5、和羧基化等，是生物體內(nèi)最普通發(fā)生修飾作用的氨基酸殘基及其修飾產(chǎn)物。糖蛋白主要是通過蛋白質(zhì)側(cè)鏈上的天冬氨酸、絲氨酸、蘇氨酸殘基加上糖基形成的，膠原蛋白上的脯氨酸和賴氨酸多數(shù)是羥基化的。實驗證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可能是蛋白質(zhì)N-糖基化的主要場所。1）泛素化—泛素降解ATP-依賴的蛋白質(zhì)水解體系，在胞質(zhì)中進行，主要降解異常蛋白和短壽命蛋白，此途徑在不含溶酶體的紅細胞中尤為重要。泛素由76個AA組成，高度保守，普遍存在于真核細胞中，故稱泛素（ubiquitin)E1：泛素激活酶E2：泛素結(jié)合酶E3：泛素-蛋白質(zhì)連接酶泛素降解蛋白質(zhì)途徑2）磷酸化磷酸化是在

6、蛋白激酶的催化作用下，將ATP的r-磷酸基轉(zhuǎn)移到蛋白特定位點上的過程，磷酸化的作用位點為蛋白上的Ser、Thr、Tyr。3）糖基化蛋白質(zhì)的特定氨基酸殘基(天冬氨酸、絲氨酸、蘇氨酸殘基)加入糖基復合物(2-60單糖)通常為跨膜蛋白重要的識別標志兩種類型N-linkedO-linkedN-乙酰葡萄糖氨連接到天冬胺酸殘基上N-乙酰葡萄糖氨連接到絲胺酸殘基上3.多肽鏈的折疊蛋白質(zhì)的折疊指肽鏈經(jīng)過疏水塌縮、空間盤曲、側(cè)鏈疊集等行為形成蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，同時獲得生物活性。蛋白質(zhì)折疊的機制—成核（nucleation)理論A.成核：最先形成α螺旋及β

7、折疊片斷，使變性蛋白質(zhì)從伸展，無活性狀態(tài)（US）轉(zhuǎn)變成部分折疊，產(chǎn)生一些二級結(jié)構(gòu)但仍無活性的狀態(tài)（I1）B.結(jié)構(gòu)充實：蛋白質(zhì)從I1狀態(tài)進一步折疊，近于完全，但仍存在著儲如脯氨酸殘基的不正確異構(gòu)體等的狀態(tài)（IN)1）概念C.最后重排：USI1INN完全松散肽鏈具二級結(jié)構(gòu)的局部鑒定狀態(tài)中間態(tài)（熔球態(tài)）天然態(tài)10毫秒1－3秒目前還無法了解蛋白質(zhì)在體內(nèi)折疊的具體過程，只是已了解到蛋白質(zhì)的體內(nèi)折疊遵守一些基本準則：P：261體內(nèi)大部分蛋白質(zhì)的折疊需要在折疊酶（二硫鍵異構(gòu)酶和肽酰脯氨酰順反異構(gòu)酶）和分子伴侶的幫助下完成。2）分子伴侶（molecul

8、archaperon/chaperonine)是一類能幫助其他蛋白質(zhì)進行正確組裝、折疊、轉(zhuǎn)運、介導錯誤折疊的蛋白質(zhì)進行降解的蛋白質(zhì)。1、協(xié)助新生肽鏈在細胞漿中的折疊：2、蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運與折疊：3、在防御中的作