肽鏈合成后的加工與運(yùn)輸

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1、第十章肽鏈合成后的加工和輸送肽鏈合成后的加工與輸送,也是蛋白質(zhì)的成熟過(guò)程，包括肽鏈的剪切、新生肽鏈的折疊、二硫鍵的形成、蛋白質(zhì)氨基酸殘基的糖基化作用、羥基化作用、磷酸化作用等多種化學(xué)修飾，以及蛋白質(zhì)被輸送到細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的特定部位等，新生肽鏈的加工方式可分為三類：對(duì)肽鏈主鏈的修飾處理，即肽鏈的剪接；對(duì)氨基酸殘基的修飾，包括泛素化、磷酸化、糖基化、脂基化、甲基化和乙?；饔玫龋坏鞍踪|(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的形成，包括多肽鏈的折疊、亞基聚合及輔因子（如金屬離子、各種輔酶等）的添加一、肽鏈的剪接肽鏈的剪接，是在特定的蛋白水解酶的作用下，切除肽

2、鏈末端或中間的若干氨基酸殘基，使蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而形成一個(gè)或數(shù)個(gè)成熟蛋白質(zhì)的翻譯后加工過(guò)程。肽鏈的剪接的幾種方式，（1）肽鏈N端fMet或Met的切除，肽鏈合成后，其N端的fMet或Met殘基通常在氨肽酶的催化作用下被切除，部分原核生物的蛋白質(zhì)保留Met，但需要在脫甲酰酶的作用下去除甲酰基。（2）信號(hào)序列的切除，需要被運(yùn)輸?shù)礁骷?xì)胞器及細(xì)胞外的蛋白質(zhì)N端一般有一段信號(hào)序列，用于指導(dǎo)蛋白質(zhì)的輸送（詳見(jiàn)下一節(jié)），這一信號(hào)序列通常在完成任務(wù)后被相應(yīng)的蛋白水解酶切除。（3）蛋白與多肽前體的剪切，胰島素、甲狀旁腺素、生長(zhǎng)激素

3、等激素初合成后是無(wú)活性的前體，經(jīng)蛋白水解酶切去中間的部分肽段而成熟。（4）蛋白質(zhì)的剪接，指前體蛋白中間的蛋白質(zhì)肽段被剪切出來(lái)，其兩側(cè)的肽鏈通過(guò)新的肽鍵連接起來(lái)，形成成熟蛋白質(zhì)的加工過(guò)程，兩側(cè)的肽鏈稱為外顯肽（extein），被切除的中間肽段稱為內(nèi)含肽（intein），具有自我催化功能，其兩端含有的保守性較強(qiáng)的特殊序列可激活內(nèi)含肽N末端和C末端剪接處肽鍵的斷裂以及外顯肽之間新肽鍵的形成。蛋白質(zhì)的剪接屬于自我催化反應(yīng)，包括分子內(nèi)的轉(zhuǎn)換、中間產(chǎn)物的形成、Asn的環(huán)化、肽鍵的斷裂和形成等步驟，其中肽鍵的斷裂和形成是蛋白質(zhì)剪接的關(guān)鍵

4、反應(yīng)。氨基酸殘基的修飾（1）泛素化，泛素由76個(gè)氨基酸組成,高度保守,普遍存在于真核細(xì)胞內(nèi)，故名泛素，共價(jià)結(jié)合泛素的蛋白質(zhì)能被特定的蛋白酶識(shí)別并降解,這是細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑。泛素與靶蛋白的結(jié)合需要三種酶的幫助，泛素激活酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素蛋白質(zhì)連接酶（E3），泛素的羧基末端通過(guò)異肽鍵與靶蛋白Lys殘基的?-氨基連接在一起。Mdm2proteinfunctionsbothasanE3ubiquitinligasethatrecognizestheN-terminaltrans-act

5、ivationdomain(TAD)ofthep53tumorsuppressorandaninhibitorofp53transcriptionalactivation.In2004,AaronCiechanoverandAvramHershkooftheTechnionIsraelInstituteofTechnologyinHaifa,IsraelandIrwinRoseoftheUniversityofCalifornia,Irvine,USAsharedtheNobelPrizeinChemistry"forth

6、ediscoveryofubiquitin-mediatedproteindegradation."（2）磷酸化，磷酸化是在蛋白激酶的催化作用下，將ATP的?-磷酸基轉(zhuǎn)移到蛋白特定位點(diǎn)上的過(guò)程，磷酸化的作用位點(diǎn)為蛋白上的Ser、Thr、Tyr殘基側(cè)鏈。磷酸化的逆過(guò)程為去除磷酸基的水解反應(yīng)，由磷酸水解酶催化。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化過(guò)程幾乎涉及所有的生理及病理過(guò)程，如新陳代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)活動(dòng)、肌肉收縮以及細(xì)胞的增殖、發(fā)育和分化等p53磷酸化的位點(diǎn)不同，p53特異性的作用也不相同：p53端磷酸化并不影響它的DNA

7、結(jié)合能力，而是主要破壞了它與mdm2或（和）JNK,的親和力，對(duì)p53的穩(wěn)定起重要作用；也可以提高p53N端對(duì)轉(zhuǎn)錄機(jī)制中各元件的親和力。如：Ser15的磷酸化僅僅發(fā)生于DNA損傷后，；UV引起Ser15及Ser20磷酸化后，使p53阻留于胞核內(nèi)，不能穿梭于胞質(zhì)中，增強(qiáng)了p53的穩(wěn)定性，這主要是由于Ser15及Ser20的磷酸化抑制了位于p53N端（第11-27氨基酸）的核輸出信號(hào)（NES）的功能，也抑制了mdm2結(jié)合p53的能力；Ser15的磷酸化也決定了隨后在CKI的作用下的Thr18的磷酸化；Thr18的磷酸化也可明顯

8、地破壞p535與mdm2的相互作用，Thr18的這種修飾使其在p53對(duì)腫瘤形成的反應(yīng)中成為一個(gè)重要的因子。如：p53的Ser46是在HIpk2或p38激酶作用下磷酸化的，與其誘導(dǎo)p53AIP1表達(dá)和介導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，而p53Ser46的磷酸化并不與其介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻留有關(guān)。p53C端的磷酸化類似于氨基端