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1、EGFR-TKI耐藥后治療策略酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥物中位TTP參考文獻(xiàn)CML原始細(xì)胞危象伊馬替尼~10月Sawyersetal,2002(‘緩解持續(xù)’)GIST晚期伊馬替尼~17月Heinrichetal,2004(‘無事件生存’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2012肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2012重復(fù)活檢：觀察越多，
2、發(fā)現(xiàn)越多Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.同時有EGFR擴(kuò)增機(jī)制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790MTKI獲得性耐藥的臨床定義EGFRTKI單藥的治療存在EGFR敏感突變或客觀臨床獲益疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn))腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.問題一：基于影像學(xué)評估的RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否適用于TKI的耐藥？(Continuoustreatmen
3、tbeyondprogression)61名EGFRM+獲得性耐藥患者準(zhǔn)備參加MSKCC的臨床試驗EGFR-TKI停藥后的疾病“復(fù)燃”EGFRTKIPD獲得性耐藥7–21天洗脫期臨床試驗14diseaseflare47completedwashoutmPFS19個月Chaft,etal.ClinCancerRes201123%發(fā)生疾病快速進(jìn)展導(dǎo)致住院或死亡（flare）中位發(fā)生時間：停藥后8天相關(guān)因素:TTP短(P=0.002),胸膜轉(zhuǎn)移(P=0.03),CNS轉(zhuǎn)移(P=0.01),與T790M無關(guān)仍有
4、依賴TKI控制的腫瘤獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNSPD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.局部治療方法N=18肺15射頻消融(RFA)2放療2肺葉切除7楔形切除1全肺切除3淋巴結(jié)放療(縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間(月)時間(月)無進(jìn)展生存率
5、總生存率PFS(%)OS(%)局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動癌癥(EGFR突變或ALK陽性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定義為進(jìn)展<4個部位所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS2定義為自局部治療起至二次進(jìn)展的時間WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者38例ALK+患者，28例(74%)進(jìn)展中位PFS1=9.0個月27例EGFR突變患者
6、，23例(85%)進(jìn)展中位PFS1=13.8個月所有患者中位PFS1=10.3個月51個進(jìn)展患者中，25人適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.首先進(jìn)展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8–13.86.2個月3.7–8.0接受局部消融治療和持續(xù)TKI治療患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036時間(月)
7、PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.耐藥后化療+TKI和化療的對比研究EGFR突變狀態(tài)：70例(90%)患者突變：TKI中位治療時間15個月(范圍4-51個月)8例患者突變狀態(tài)未知：TKI中位治療時間11個月(范圍5-16個月)兩組基線特征均衡，但聯(lián)合治療組有更多患者接受厄洛替尼作為初始TKI治療入組患者N=78化療+厄洛替尼N=34化療N=44GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.化療±厄洛替尼治療獲得性
8、耐藥的患者化療+厄洛替尼(N=34)化療(n=44)OR/HR95%CI;P值ORR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.對EGFR-TKI存在獲得性耐藥(Jackman標(biāo)準(zhǔn))的患者接受后續(xù)化療或化療+厄洛替尼治療化療必須在EGFR-TKI停藥的4周內(nèi)啟動由獨立評估者對治療應(yīng)答進(jìn)行評
