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1、EGFR-TKI耐藥后治療策略孫嵐靶向藥物的耐藥:一個嚴峻的臨床問題DiseaseStageDrugMedianTTPReferenceCMLBlastcrisisImatinib～10mosSawyearsetal,‘02(‘responseduration’)GISTAdvancedImatinib～17mosHeinrichetal,‘04(‘event-freesurvival)LungAdvancedGefitinib/Erlotinib～9-10mosMitsudomietal‘09Roselletal‘12Lun
2、gAdvancedCrizotinib～10mosCamidgeetal‘11MelanomaAdvancedVemurafenib～7mosSosmanetal‘12理解耐藥的機制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制EGFR-TKI獲得性耐藥機制原發(fā)性耐藥使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過臨床獲益EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制腫瘤驅動基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個患者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對腫瘤發(fā)展至關重要，被稱為腫
3、瘤驅動基因。EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）近期開展一項前瞻性研究，采用一種可以檢測出10種已知驅動突變（drivermutation）的多重檢測方法對肺癌組織進行評估。10種已知的驅動基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。結果表明：54%腫瘤樣本只存在一種驅動基因突變。意義：驅動基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的驅動基因突變檢測結果，可決定是否給予患者相應的靶向治療藥物。肺腺癌驅動基因MassachusettsGeneralH
4、ospital,dataonfileMitsudomietal“驅動基因”不斷完善中,近一年又發(fā)現(xiàn)了ROS1,RET融合基因EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制EGFR外顯子18~21(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關。由于肺腺癌患者EGFR敏感突變率僅占不到50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKI治療無效，即原發(fā)耐藥。7-13%EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線TKI治療無獲益，提示在這些TKI治療無效者中EGFR以外的驅動基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。初治患者需要進行EGFR突變檢測NCCN非小細胞肺
5、癌臨床實踐指南(中國版)2011年第一版.IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應的治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制EGFR-TKI獲得性耐藥機制繼發(fā)性耐藥接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進展延遲、癥狀改善等）而后又惡化將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者EGFRTKI獲得性耐藥的臨床定義之前接受過EGFRTKI單藥的治療或者腫瘤含有
6、可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)在接受EGFRTKI治療后臨床獲益,腫瘤評價CR或PR(按照RESIST或WHO標準),或SD(大于6個月)在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者WHO標準評價體內(nèi)腫瘤進展在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前，沒有進行全身性的治療JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.標準的解釋EGFR-TKI單藥治療有效疾病進展時正在使用EGFR-T
7、KI全身疾病進展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）JClinOncol28:357-360.2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機制EGFR基因原位變異EGFR通路的激活仍是驅動腫瘤生長侵襲的重要因素，但當前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變類型抵抗TKI的抑制作用原位變異有用藥獲得性突變和被動篩選兩種假說旁路激活EGFR通路不再是驅動腫瘤生長侵襲的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因擴增？？？EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn)LeciaV.Sequistetal.SciTranslMed3,75ra
8、26(2011);原位變異旁路激活原位擴增T790M和MET擴增的獲得性突變和被動篩選模型Kim-SonH.ClinLungCancer2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機制Kim-SonH.ClinLungCancer2009原位變異Rielyetal.ClinCan
