GMP無菌藥品要求x

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1、2011.07.25GMP無菌藥品要求什么是無菌藥品附錄1第一條：無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥無菌藥品GMP管理基本原則附錄1第三條：無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質量和預訂用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素。無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產(chǎn)品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或無菌檢驗。無菌藥品工藝分類附錄1第四條最終滅菌工藝最終滅菌通常包括在高質量的環(huán)境條件下的灌裝和密封產(chǎn)品容器。在這種類型的環(huán)境中

2、將工藝中的微生物和微粒的含量減至最少以確保后續(xù)滅菌工藝的成功。在大多數(shù)情況下，產(chǎn)品，容器和密閉系統(tǒng)具有低生物負荷，但并不是無菌的。產(chǎn)品在最終容器中接受滅菌處理。非最終滅菌工藝非最終滅菌工藝中，藥物制劑，容器和密閉系統(tǒng)首先以適當?shù)姆绞椒謩e滅菌，然后組合到一起。產(chǎn)品在最終容器中需要無菌操作，要求在極高質量的環(huán)境中灌裝和密封容器。在組裝成最終的無菌產(chǎn)品之前，終產(chǎn)品的每個部分通常都要接受不同的滅菌處理。在滅菌和無菌操作工藝中，均有可能引入污染，因此需要驗證和控制這些生產(chǎn)工藝中的每一步驟。無菌保證體系為保證產(chǎn)品無菌狀態(tài)而采取的所有措施。比如：產(chǎn)品設計原輔料和工藝輔助材料的微生物知識，以及可能

3、情況下的控制控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進入產(chǎn)品并繁殖，通常需要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時限，可行時采用過濾工序防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆保持產(chǎn)品的完整性滅菌工藝包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質量體系總和，如變更控制、培訓、書面規(guī)程、放行檢查、有計劃的預防性維護、失敗模式分析、預防人為差錯、驗證校驗等無菌保證無菌保證人員廠房設施滅菌驗證環(huán)境監(jiān)控工藝設計培養(yǎng)基灌裝物料組件無菌檢測生產(chǎn)時限對無菌工藝制劑的潔凈區(qū)必須有監(jiān)控微粒和微生物的設施；其潔凈廠房在使用前必須進行靜態(tài)測試合格；其潔凈廠房的潔凈級別劃分必須以動態(tài)條件下測試的數(shù)據(jù)為準；必

4、須用日常的動態(tài)數(shù)據(jù)監(jiān)控證明其潔凈級別始終如一。廠房設施廠房設施USFEDSTD209EISO14644EUGMPGMP2010修訂級別靜態(tài)動態(tài)0.550.55A352020350020B3520293500002900C3520002900350000029000D352000029000----級別浮游沉降表面1m390mm4h接觸55mm手套A<1<1<1<1B10555C1005025--D20010050--表中數(shù)值為平均值光滑易清潔的硬表面溫濕度監(jiān)控通過HEPA供給空氣清潔消毒保證無菌狀態(tài)環(huán)境監(jiān)控保證無菌狀態(tài)的設備維護廠房設施預防污染的一個關鍵環(huán)節(jié)在于對不同操作區(qū)域間的有

5、效隔離，應確保潔凈區(qū)的空氣流以合適方式從高級別區(qū)流向相鄰的低級別區(qū)。在高級別區(qū)和低級別區(qū)之間應至少保持10～15Pa的正壓差。HEPA的完整性是維持無菌的前提條件，在安裝時必須做檢漏測試，對于無菌工藝的HEPA檢漏，每年最少檢查2次。（DOP和PAO法：DOP－鄰苯二甲酸二辛脂、PAO－聚α烯烴）通過HEPA過濾器的空氣速度均一性的周期性確認非常重要，其速度的變化會造成紊流而增加污染的風險。應有完整的測試記錄來分析證明空氣流向，并且要有書面的結論（涵蓋對無菌操作和設備設計的影響評詁）。可以用錄像或照像形式證明氣體流動的方向。廠房設施廠房設施廠房設施廠房設施廠房設施優(yōu)化人流物流，防止

6、無必要的活動發(fā)生；設備的布局必須符合人體工程學的要求，優(yōu)化操作工的操作；必須盡可能的減少操作工人數(shù)；人流的設計必須盡可能限制人員進出無菌工藝間的頻率；必須盡量減少關鍵區(qū)域和一般潔凈區(qū)域或隔離器之間的傳遞次數(shù)；必須限制在關鍵區(qū)域旁的活動，以防止低質量空氣的引入。無菌工藝中所用的設備必須有適當?shù)脑O計防止人為的干擾和打斷（增加污染的危險因素）。產(chǎn)品必須在合適的潔凈級別下進行轉移。工藝設計如果無菌工藝區(qū)或軋蓋前房間內(nèi)有帶塞小瓶（即未軋蓋的產(chǎn)品），必須有局部保護措施防止產(chǎn)品受到污染，使用儀器在線檢測裝配不適當?shù)娜右蕴峁╊~外的質量保證無菌隔離系統(tǒng)的使用可以更好的保護產(chǎn)品不受人為污染。必須仔細

7、定義和控制各房間之間的動態(tài)過程。建造潔凈區(qū)的材料必須容易清洗和消毒。工藝設備和系統(tǒng)必須配備衛(wèi)生裝置和閥門。。設備應便于安裝拆御和無菌處理；不阻礙潔凈區(qū)氣流，在關鍵區(qū)不得打亂單向氣流；對潔凈區(qū)環(huán)境的影響必須有足夠的說明；沒有積累顆粒的水平表面和突起部位。因非正常情況導致的空氣系統(tǒng)或其他設施的停機，必須有書面的程序說明在停機后如何恢復正常運行。工藝設計任何人在進入無菌操作區(qū)前必須接受如下內(nèi)容的基礎培訓：無菌技術潔凈室行為規(guī)范微生物知識和個人衛(wèi)生潔凈服穿著；非無菌藥物造成的