《立體效應(yīng)》PPT課件

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1、第七節(jié)立體效應(yīng)7.1旋光異構(gòu)體強效體/優(yōu)映體(eutomer):與受體具有高度親和力或具有高度活性的對映體,親和力/活性-affeu弱效體/劣映體(distomer):affdis對應(yīng)體效應(yīng)比(eudismicratio,ER=affeu/affdis)對應(yīng)體效應(yīng)指數(shù)(eudismicindex,EI)：兩者作用效能之比的對數(shù)藥物的手性中心是與受體結(jié)合的部位手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體旋光異構(gòu)體作用相反旋光異構(gòu)體作用在不同受體立體異構(gòu)體作用在受體的不同亞型手性中心不是與受體結(jié)合的部位對映體有著

2、不同代謝性質(zhì)a.藥物的手性中心是與受體結(jié)合的部位R=H去甲腎上腺素300倍R=H多巴胺R=CH3腎上腺素50倍R=CH3伊巴寧(麻黃寧)R=CH(CH3)2異丙腎上腺素50倍交感神經(jīng)興奮:D-(-)>L-(＋)即左旋體>右旋體麻黃寧S-(+)-腎上腺素R-(-)-腎上腺素升血壓作用:11/312b.手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體乙酰膽堿S-(+)-乙酰-β-甲基-膽堿R-(-)-乙酰-β-甲基-膽堿1/240親和力參數(shù):7.06.84.1抗組胺藥氯苯那敏:右旋體>左旋體C旋光異構(gòu)體作用相反S-(

3、+)-阿樸啡(拮抗)R-(-)-阿樸啡(激動)多巴胺受體D1/D2R-(-)-11-羥基－10－甲基阿樸啡S-(+)-11-羥基－10－甲基阿樸啡（5-羥色胺5-HT1A受體激動劑）（5-羥色胺5-HT1A受體拮抗劑）1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸S-(+)-異構(gòu)體R-(-)-異構(gòu)體誘發(fā)癲癇抑制癲癇BAYK8644(+)鈣拮抗劑(-)激動劑d.旋光異構(gòu)體作用在不同受體左嗎南(強效鎮(zhèn)痛，嗎啡的4倍)右甲嗎南(鎮(zhèn)咳,無鎮(zhèn)痛作用)HOHN-CH33N-CHHCH3O(3R,4S)－構(gòu)型(3S,4R

4、)－構(gòu)型擴張血管與降低血壓抗驚厥氯胺酮(ketamine)中樞性麻醉藥物-S-(+)R-(-)無麻醉作用,中樞興奮作用e.有些立體異構(gòu)體作用在受體的不同亞型SR－異構(gòu)體主要拮抗α受體，有短暫的降壓作用；RR－異構(gòu)體拮抗β受體，降壓作用的持效較長；RS－異構(gòu)體的作用介于前述兩異構(gòu)體間；SS－異構(gòu)體對α受體和β受體的作用都微弱。臨床應(yīng)用的是拉貝洛爾4種異構(gòu)體的混合物，是各異構(gòu)體共同作用的結(jié)果。多巴酚丁胺(dobutamine)增強心肌收縮力，用于治療心力衰竭左旋體對腎上腺素神經(jīng)α1受體有強大激動作用，

5、對β1與β2受體只有微弱的激動作用；右旋體對β1與β2受體有強大激動作用，對α受體沒有激動作用。多巴酚丁胺增強心肌收縮力正是由于興奮β1受體的結(jié)果f.手性中心不是與受體結(jié)合的部位氯喹左旋體和右旋體抗瘧活性無大區(qū)別甲氟喹(mefloquine)鹵泛群(halofantrine)、思哌羅林(enpiroline)抗組胺藥異丙嗪局麻藥丙胺卡因g.對映體有著不同代謝性質(zhì)伯氨喹(Primaquine)：左旋體優(yōu)先代謝，毒性小沙利度胺鄰苯二甲酰谷氨酸S：致畸R：無害1953－1961非處方的鎮(zhèn)靜安眠藥1965

6、年首次發(fā)現(xiàn)可以改善麻風(fēng)的結(jié)節(jié)狀紅斑1998年7月FDA批準(zhǔn)用于麻風(fēng)的結(jié)節(jié)狀紅斑治療其抗血管增生作用正被用來治療黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等7.2幾何異構(gòu)體己烯雌酚硫霉素四員環(huán)氫反式抗菌作用順式無Z－舒林酸(抗炎)E－舒林酸(無抗炎活性)曲普立啶抗組胺活性E/Z=2000氯丙硫蒽E抗組胺藥Z抗精神病藥,與多巴胺能部分較好重疊順鉑(cisplatin)的作用原理5αA/B反式(膽甾醇)5βA/B順式(糞甾醇)Trans:H2受體Gauche:H1受體藥效基團藥效基團(pharmacophore):作用在

7、同一受體的不同藥物，不論是激動劑還是拮抗劑，往往有著相似的結(jié)構(gòu)部分，可能正是與受體結(jié)合的相同部位。青霉素類頭孢類單環(huán)內(nèi)酰胺類多巴胺受體激動劑多巴胺培高利特(pergolide)多巴胺神經(jīng)D1和D2受體西咪替丁氨基三氮唑化合物組胺H2受體拮抗劑:消化道潰瘍構(gòu)象對位交叉式鄰位交叉式重疊式去甲腎上腺素:氨基與芳基成對位交叉式的能量最低多巴胺：以鄰位交叉式能量最低結(jié)論：它們盡管結(jié)構(gòu)上只相差一個羥基，但作用于不同受體，因為構(gòu)象不同。反式(模擬延伸式)順式(模擬折疊式)反式化合物比順式化合物作用更強(-)-阿

8、樸嗎啡(+)布他拉莫(+)異布他拉莫(+)OctoclothepineX射線衍射試驗表明，多巴胺受體激動劑阿樸嗎啡(apomorphine)和拮抗劑布他拉莫(butaclamol)、異布他拉莫和octoclothepin等分子內(nèi)，都有延伸式多巴胺結(jié)構(gòu)存在。這些化合物都是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有剛性。A旋轉(zhuǎn)體(與C1-C2鍵垂直)B旋轉(zhuǎn)體(與C1-C2鍵共平面)5,6-二羥基-2-氨基四氫萘（模擬A－旋轉(zhuǎn)體的構(gòu)象）弱6,7-二羥基-2-氨基四氫萘（模擬B－旋轉(zhuǎn)體）強活性構(gòu)象