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《第7節(jié) 立體效應》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、第七節(jié)立體效應7.1旋光異構體強效體/優(yōu)映體(eutomer):與受體具有高度親和力或具有高度活性的對映體,親和力/活性-affeu弱效體/劣映體(distomer):affdis對應體效應比(eudismicratio,ER=affeu/affdis)對應體效應指數(shù)(eudismicindex,EI)：兩者作用效能之比的對數(shù)藥物的手性中心是與受體結合的部位手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體旋光異構體作用相反旋光異構體作用在不同受體立體異構體作用在受體的不同亞型手性中心不是與受體結合的部位對映體有著不同代謝
2、性質(zhì)a.藥物的手性中心是與受體結合的部位R=H去甲腎上腺素300倍R=H多巴胺R=CH3腎上腺素50倍R=CH3伊巴寧(麻黃寧)R=CH(CH3)2異丙腎上腺素50倍交感神經(jīng)興奮:D-(-)>L-(＋)即左旋體>右旋體麻黃寧S-(+)-腎上腺素R-(-)-腎上腺素升血壓作用:11/312b.手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體乙酰膽堿S-(+)-乙酰-β-甲基-膽堿R-(-)-乙酰-β-甲基-膽堿1/240親和力參數(shù):7.06.84.1抗組胺藥氯苯那敏:右旋體>左旋體C旋光異構體作用相反S-(+)-阿樸啡(拮
3、抗)R-(-)-阿樸啡(激動)多巴胺受體D1/D2R-(-)-11-羥基－10－甲基阿樸啡S-(+)-11-羥基－10－甲基阿樸啡（5-羥色胺5-HT1A受體激動劑）（5-羥色胺5-HT1A受體拮抗劑）1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸S-(+)-異構體R-(-)-異構體誘發(fā)癲癇抑制癲癇BAYK8644(+)鈣拮抗劑(-)激動劑d.旋光異構體作用在不同受體左嗎南(強效鎮(zhèn)痛，嗎啡的4倍)右甲嗎南(鎮(zhèn)咳,無鎮(zhèn)痛作用)(3R,4S)－構型(3S,4R)－構型擴張血管與降低血壓抗驚厥氯胺酮(ketamine)中
4、樞性麻醉藥物-S-(+)R-(-)無麻醉作用,中樞興奮作用e.有些立體異構體作用在受體的不同亞型SR－異構體主要拮抗α受體，有短暫的降壓作用；RR－異構體拮抗β受體，降壓作用的持效較長；RS－異構體的作用介于前述兩異構體間；SS－異構體對α受體和β受體的作用都微弱。臨床應用的是拉貝洛爾4種異構體的混合物，是各異構體共同作用的結果。多巴酚丁胺(dobutamine)增強心肌收縮力，用于治療心力衰竭左旋體對腎上腺素神經(jīng)α1受體有強大激動作用，對β1與β2受體只有微弱的激動作用；右旋體對β1與β2受體有強大激動
5、作用，對α受體沒有激動作用。多巴酚丁胺增強心肌收縮力正是由于興奮β1受體的結果f.手性中心不是與受體結合的部位氯喹左旋體和右旋體抗瘧活性無大區(qū)別甲氟喹(mefloquine)鹵泛群(halofantrine)、思哌羅林(enpiroline)抗組胺藥異丙嗪局麻藥丙胺卡因g.對映體有著不同代謝性質(zhì)伯氨喹(Primaquine)：左旋體優(yōu)先代謝，毒性小沙利度胺鄰苯二甲酰谷氨酸S：致畸R：無害1953－1961非處方的鎮(zhèn)靜安眠藥1965年首次發(fā)現(xiàn)可以改善麻風的結節(jié)狀紅斑1998年7月FDA批準用于麻風的結節(jié)狀紅
6、斑治療其抗血管增生作用正被用來治療黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等7.2幾何異構體己烯雌酚硫霉素四員環(huán)氫反式抗菌作用順式無Z－舒林酸(抗炎)E－舒林酸(無抗炎活性)曲普立啶抗組胺活性E/Z=2000氯丙硫蒽E抗組胺藥Z抗精神病藥,與多巴胺能部分較好重疊順鉑(cisplatin)的作用原理5αA/B反式(膽甾醇)5βA/B順式(糞甾醇)Trans:H2受體Gauche:H1受體藥效基團藥效基團(pharmacophore):化合物產(chǎn)生特定藥理活性所需要的原子、基團或片段，以及它們在空間的排列方式。青霉素類頭孢類單
7、環(huán)內(nèi)酰胺類優(yōu)勢結構privilegedstructures：可以衍生出對多種受體具有高親和作用配體的分子骨架。MethodsforDrugDiscovery:DevelopmentofPotent,Selective,OrallyEffectiveCholecystokininAntagonistsEvans,B.E.etal.J.Med.Chem.1988,31,2235-2246.藥效團與優(yōu)勢結構可作為藥物設計的互補：藥效團：從具有相同作用機理的不同化合物中找到共同的結構特征優(yōu)勢結構：在不同藥理作用的
8、藥物之間所具有的共同結構多巴胺受體激動劑多巴胺培高利特(pergolide)多巴胺神經(jīng)D1和D2受體西咪替丁氨基三氮唑化合物組胺H2受體拮抗劑:消化道潰瘍構象對位交叉式鄰位交叉式重疊式去甲腎上腺素:氨基與芳基成對位交叉式的能量最低多巴胺：以鄰位交叉式能量最低結論：它們盡管結構上只相差一個羥基，但作用于不同受體，因為構象不同。反式(模擬延伸式)順式(模擬折疊式)反式化合物比順式化合物作用更強(-)-阿樸嗎啡(+)布他拉莫(+)異
