《降血脂藥》課件

《《降血脂藥》課件》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、第七節(jié)降血脂藥動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病與血脂含量尤其是膽固醇及三酰甘油含量過高、脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，故控制高血脂是防治動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的重要措施之一。為了降低血脂，緩解動(dòng)脈粥樣硬化癥狀，可使用降血脂藥。降血脂藥主要是針對膽固醇和三酰甘油的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。當(dāng)血脂長期升高后，血脂及其分解產(chǎn)物將逐漸沉積于血管壁上，并伴有纖維組織生成，使血管通道變窄，彈性變差，最后可導(dǎo)致血管堵塞。高血脂與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。利用降血脂藥可以減少血脂含量，防止動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防冠心病。降血脂藥主要有：1、羥甲戊二酰輔酶A(Hydyoxymethyl-glutarylcoenzymeA,HMG-CoA

2、)還原酶抑制劑。2、影響膽固醇和甘油酯代謝的藥物（苯氧乙酸類，煙酸類，和其他類）1HMG-CoA還原酶抑制劑血漿中膽固醇來源分內(nèi)源與外源兩部分。許多高膽固醇的患者，降低其攝入量并不改善癥狀，因體內(nèi)2/3的膽固醇是自身合成的。由乙酰CoA生物合成膽固醇共26步反應(yīng)，其中由3-羥基-3-甲基戊二酰CoA還原酶(HMG-CoA還原酶)是限速酶。如下。3-羥基-3-甲基戊二酰CoA（HMG-CoA），最后可還原成甲羥戊酸。是合成膽固醇的關(guān)鍵一步。因此抑制了該酶的活性，從實(shí)質(zhì)上降低了內(nèi)源性膽固醇的水平，也可以使LDL水平下降,而使HDL水平上升，使膽固醇的結(jié)合形式從有害到無害。這類藥物的研究成

3、功是降血脂藥的一個(gè)突破，對預(yù)防冠心病特別有效。主要是一些他汀類。洛伐他汀(Lovastatin)由土曲酶生物合成，1987年美國首次上市，1988年占膽固醇藥市場的32%，1989年占38%，被認(rèn)為是當(dāng)前最有前途的血脂調(diào)節(jié)藥。活性必須開環(huán)后起作用新伐他汀Lovastatin在結(jié)構(gòu)上分為3部分，六氫萘環(huán)的母核，四氫吡喃基（或叫作六元內(nèi)酯環(huán)），2-甲基丁酸酯基。辛伐他汀(Simvastatin)結(jié)構(gòu)較洛伐他汀多一個(gè)甲基，作用時(shí)間延長，長效，一日一次。二者均為無活性前藥，在體內(nèi)六元內(nèi)酯環(huán)水解轉(zhuǎn)化為β-羥基酸才有抑酶活性。與HMG-CoA還原酶作用底物很相似。故能抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶，導(dǎo)

4、致體內(nèi)膽固醇合成受阻。α-甲基丁?；潜匦璧?。普伐他汀氟伐他汀，與前者結(jié)構(gòu)完全不同，與HMG-CoA很相似。這類藥物選擇性強(qiáng)，療效確切，能顯著降低LDL(低密度脂蛋白)中膽固醇水平，并能提高血漿中高密度脂蛋白（HDL）的水平。副作用較少。洛伐他汀(Lovastatin)對雜合性家族性高膽固醇血癥，嚴(yán)重或輕度原發(fā)性高膽固醇血癥療效顯著，能明顯降低冠心病發(fā)病率和死亡率。具有肌毒性，致橫紋肌水解。影響膽固醇和甘油三脂代謝藥苯氧烷酸類膽固醇的合成是從乙酸開始的，因而合成了大量的乙酸衍生物，已有數(shù)百種化合物進(jìn)入體內(nèi)試驗(yàn)，上市的有30種左右。首先發(fā)現(xiàn)的是氯貝丁酯(1962,Clofibrate)

5、,臨床仍最為常用，對甘油三脂敏感，其代謝物也有降脂作用。氯貝丁酯(1962,Clofibrate)有降低甘油三酯和VLDL的作用。不良反應(yīng)較多，易形成膽結(jié)石。化學(xué)名為2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanoicacidethylester)，又稱安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。本品為無色或微黃色澄明油狀液體，味初辛辣后變甜，有特殊臭味。光照后顏色加深，需遮光保存。本品具有酯的性質(zhì)，在堿性條件下與羥胺生成異羥肟酸鉀，再經(jīng)酸化后，加1％的三氯化鐵水溶液生成異羥肟酸鐵，顯紫色。苯氧烷酸類都有芳基和脂肪酸(或易水解的酯)兩部分構(gòu)

6、成。吉非羅齊(Gemfibrozil)則在苯環(huán)鄰位引入取代基。為非鹵代的苯氧戊酸衍生物。吉非羅齊顯著降低甘油三脂和VLDL，LDL，同時(shí)使HDL上升1982年美國首次上市，我國已有生產(chǎn)。Gemfibrozil在體內(nèi)廣泛代謝，尿中排泄的原藥只占5%，主要代謝物是苯環(huán)和苯環(huán)上甲基的羥化物，甲基氧化成羧酸以及原藥的結(jié)合反應(yīng)。從尿排出。對苯氧乙酸類降血脂藥的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行總結(jié)可歸納如下規(guī)律：以氯貝丁酯(Clofibrate)為標(biāo)準(zhǔn)，在氯貝丁酯結(jié)構(gòu)中增加苯基數(shù)目，活性增加趨勢，如芐氯貝特(Beclobrate)和非諾貝特(Fenofibrate)的降血脂作用較氯貝丁酯為強(qiáng)。煙酸類(對血中甘油三脂)

7、煙酸和煙酰胺最早是防止皮膚粗糙的藥物，后發(fā)現(xiàn)有降脂作用。但煙酸有致心率不齊副作用，且可以擴(kuò)張面部毛細(xì)血管而引起面部潮紅。副作用是由煙酸的羧基引起的。一些煙酸酯類可以減少這些副作用。3-吡啶甲醇（煙醇，nicotinylalcohol）可以氧化代謝成煙酸。