《降血脂藥》PPT課件(I)

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1、血脂調(diào)節(jié)藥血漿中的脂質(zhì)：1膽固醇2膽固醇酯3甘油三酯4磷脂等通常它們與載脂蛋白結(jié)合，以水溶性的脂蛋白形式存在。脂蛋白：乳糜微粒（CM）體積最大，主要包括甘油三酯。極低密度脂蛋白（VLDL）55-65%甘油三酯，12-14%膽固醇，12-18%磷脂低密度脂蛋白（LDL）5-10%膽固醇，35-40%膽固醇酯，20-30%磷脂，高密度脂蛋白（HDL）體積小，有利于防止冠狀動脈硬化臨床上血漿膽固醇高于230毫克/100毫升甘油三酯140毫克/100毫升稱為高血脂癥降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物苯氧乙酸酯類和煙酸類。二苯氧乙酸類苯氧乙酸類血脂調(diào)節(jié)藥的作用機制可

2、能與抑制肝臟甘油三酯的合成、減少甘油三酯的生成有關(guān)，或與它們可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有關(guān)。氯貝丁酯具有明顯的降低甘油三酯作用，尤以降低極密度脂蛋白（VLDL）為主，還可以降低腺苷環(huán)化酶的活性并能抑制乙酰輔酶A，降低血小板的粘附聚集，減少血栓形成。環(huán)丙貝特(Cyprofibrate)的活性較氯貝丁酯強，副作用極小非諾貝特治療高血脂癥，藥效較強，毒副作用小，耐受性好，通?？诜o藥吉非貝齊（Gemfibrozil）是近年來發(fā)現(xiàn)的新的血脂調(diào)節(jié)藥，其結(jié)構(gòu)為非鹵代的苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、VLDL、LDL，還可升高HDL。煙酸類

3、煙酸的作用機制抑制脂肪酶，抑制脂肪組織的脂解，使游離脂肪酸的來源減少，從而減少肝臟合成甘油三酯和VLDL的釋放；另一方面能直接抑制肝臟中VLDL和膽固醇的生物合成。煙酸肌醇酯(Inositolnicotinate)、煙酸戊四醇酯(Niceritrol)、煙酸生育酚酯(Tocopherylnicotinate)羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的研究喹啉類和吲哚類HMGR抑制劑的設(shè)計和合成導(dǎo)師尤啟冬教授李志裕副教授研究生傅志君喹啉類和吲哚類HMGR抑制劑的設(shè)計和合成第一部分研究背景第二部分設(shè)計思想第三部分化學(xué)合成及討論第四部分小結(jié)第五部分實驗部

4、分第一部分研究背景1．他汀類藥物的發(fā)展及現(xiàn)狀2．對人類HMGR及其與底物和抑制劑的結(jié)合的研究動脈粥樣硬化是一種以在大動脈上脂類和纖維類成分堆積為特征的進行性疾病，它是引起心臟病和中風(fēng)的主要原因。血漿膽固醇水平的增高是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的重要原因。他汀類藥物（Statins）作為HMGR抑制劑通過競爭性地抑制膽固醇生物合成的限速酶HMGR來抑制膽固醇生物合成，他汀類藥物用于動脈粥樣硬化的一級或二級預(yù)防和治療，可顯著地減少由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致的臨床病癥和死亡。第一部分研究背景第一部分研究背景幻燈片6美伐他汀洛伐他汀昔伐他汀普伐他汀鈉第一代他汀類藥物（Ⅰ型）Mer

5、ck公司于1987年開發(fā)上市了第一個他汀類藥物洛伐他汀（Lovastatin）(2),洛伐他汀是真菌代謝產(chǎn)物。Merck公司于次年又上市第二個他汀類藥物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一個半合成他汀類藥物。二者都是具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的憎水性前藥它們在肝臟內(nèi)經(jīng)酶的水解作用生成β-羥基酸的活性形式發(fā)揮藥效。普伐他汀(Pravastatinsodium)(4)由Sankyo和Bristol-MyersSquibb公司于1989年聯(lián)合開發(fā)上市，它是一個真菌代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)中具有β-羥基酸的活性形式。它們對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值分別

6、為13nM，3nM和40nM。以上三個藥物的結(jié)構(gòu)中都含有脫氫萘環(huán)，這是藥物與酶結(jié)合所必需的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)。第一部分研究背景上頁氟伐他汀鈉CerivastatincalciumAtrovastatincalcium第二代他汀類藥物(Ⅱ型)構(gòu)效關(guān)系RosuvastatincalciumBervastatinNK-104喹啉類HMGR抑制劑的設(shè)計2．對人類HMGR及其與底物和抑制劑的結(jié)合的研究第一部分研究背景圖1hHMGR單體的帶狀圖圖2hHMGR四聚體的帶狀圖圖3與天然底物結(jié)合的hHMGR的帶狀圖圖4與Rosuvastatin結(jié)合的hHMGR的帶狀圖第二代

7、他汀類藥物(Ⅱ型)是在第一代他汀類藥物基礎(chǔ)之上進行結(jié)構(gòu)簡化的全合成藥物，用雜環(huán)或稠雜環(huán)取代了脫氫萘環(huán)。氟伐他?。‵luvastatinsodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一個全合成的他汀類藥物，其對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值為8nM。病人用藥六周后，血漿中LDL水平下降25%，并顯示良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。Cerivastatincalcium(6)由Bayer和SmithklineBeecham公司于1997年聯(lián)合開發(fā)上市，其體內(nèi)活性比洛伐他汀強100-150倍，病人用藥7天后血漿中LDL水平顯著下降。其T1/2為3小

8、時，在體內(nèi)無積累，對年齡和性別無顯著影響。臨床研究顯示其具有良好的