生物大分子藥物

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1、生物大分子藥物近年來，生物大分子藥物發(fā)展迅猛，受到的關(guān)注也越來越多。與傳統(tǒng)小分子藥物相比，生物大分子藥物具有相對(duì)分子質(zhì)量大、不易透過生物膜、給藥劑量低、易在體內(nèi)降解等特點(diǎn)，這導(dǎo)致其具有與小分子藥物不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征。以蛋白多肽藥物、單克隆抗體藥物、抗體藥物偶聯(lián)物和核酸藥物4類生物大分子藥物為例，綜述近年來生物大分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展，旨在為生物大分子藥物及生物類似藥的研發(fā)提供參考。[關(guān)鍵詞]生物大分子藥物；蛋白多肽藥物；單克隆抗體藥物；抗體藥物偶聯(lián)物；核酸藥物；藥代動(dòng)力學(xué)生物大分子藥物是指一類利用現(xiàn)

2、代生物技術(shù)方法生產(chǎn)的源自生物體內(nèi)并被用于疾病的診斷、治療或預(yù)防的生物大分子，狹義上也稱為生物技術(shù)藥物。隨著分子生物學(xué)、基因工程和基因組學(xué)的研究發(fā)展，生物技術(shù)藥物得以迅猛發(fā)展，其種類也日趨增多。目前生物技術(shù)藥物包括DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體（mono-clonalantibody，mAb）和細(xì)胞因子藥物，也包括蛋白質(zhì)工程技術(shù)生產(chǎn)的上述產(chǎn)品的各類修飾物，還包括用于基因治療的基因、反義寡核苷酸和核酶及病毒和非病毒基因遞送載體等。藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于藥物的有效性和安全性評(píng)估非常重要，

3、如選擇合適的給藥途徑，設(shè)定合適的給藥頻率和給藥劑量，明確藥物是否可以到達(dá)相應(yīng)的靶器官等。但不同于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物，生物大分子藥物具有相對(duì)分子質(zhì)量大、不易透過生物膜、給藥劑量低、易在體內(nèi)降解等特點(diǎn)，使其在生物體內(nèi)的處置過程變得更為復(fù)雜（見表1），也給藥代動(dòng)力學(xué)研究提出了新的挑戰(zhàn)。本文將分別圍繞蛋白多肽藥物、mAb藥物、抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugate，ADC）和核酸藥物，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析和討論。1生物大分子藥物的體內(nèi)吸收生物大分子藥物包括蛋白多肽藥物、核酸藥物、ADC

4、藥物和mAb藥物等，與傳統(tǒng)小分子藥物（相對(duì)分子質(zhì)量為200~700）相比，其相對(duì)分子質(zhì)量（1500~150000）較大，不易被吸收，同時(shí)存在口服后易被消化道酶降解破壞的問題，各種生物大分子藥物在吸收方面存在許多相似的特點(diǎn)，在此一并闡述。1.1給藥方式的選擇由于存在不易被吸收、消化道降解等問題，生物大分子藥物口服給藥后生物利用度極低。目前絕大多數(shù)生物大分子藥物均選用腸道外方式給藥，主要以靜脈注射方式給藥，其次是皮下注射給藥，少數(shù)也可以肌肉注射給藥。靜脈注射給藥時(shí)，血藥濃度迅速達(dá)到峰值，但易產(chǎn)生安全性問題，同時(shí)

5、長期多次靜脈注射給藥存在患者耐受性不好等問題，另外靜脈注射給藥一般需要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成，容易帶來較高的費(fèi)用。為了解決生物大分子藥物給藥途徑帶來的問題，研究主要集中在2個(gè)方面：一是如何實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物的口服用藥；二是不同給藥方式的藥物吸收機(jī)制研究。大量研究集中在前者，如近期發(fā)現(xiàn)羧甲基纖維素-彈性蛋白（CMC-EIa）作為蛋白酶抑制劑可以很好地抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶等的活性；吸收促進(jìn)劑如脂肪酸、膽鹽等，可以可逆性地打開緊密連接而提高胰島素的滲透性。但蛋白酶抑制劑容易造成體內(nèi)蛋白酶的缺乏，而吸收促進(jìn)劑容易損壞生

6、物膜造成局部炎癥。此外，載藥系統(tǒng)如納米、微球、脂質(zhì)體以及衍生化或化學(xué)修飾也是研究如何實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物口服用藥的主要方法。環(huán)孢素是一種預(yù)防同種異體器官或組織移植發(fā)生排斥反應(yīng)的藥物，特殊的環(huán)肽結(jié)構(gòu)使得其口服后具有較好的生物利用度。一項(xiàng)meta分析數(shù)據(jù)表明，山地明（環(huán)孢素的普通制劑）是新山地明（環(huán)孢素微乳化口服液）生物利用度的76%，其藥時(shí)曲線下面積（AUC）顯著低于新山地明，提示新型載藥系統(tǒng)可以有效提高蛋白多肽藥物的吸收。但總體上成功案例很少，還處于研發(fā)與探索階段。1.2皮下給藥的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)1958年Malek

7、等首次發(fā)現(xiàn)外源性大分子物質(zhì)可以通過淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，之后抗體等的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)也開展了相關(guān)研究。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射給藥時(shí)，大分子藥物可以通過組織間液的對(duì)流運(yùn)輸進(jìn)入淋巴循環(huán)，繼而隨淋巴管中淋巴液的單向流動(dòng)運(yùn)輸至靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)。皮下給藥后藥物的吸收過程會(huì)受到相對(duì)分子質(zhì)量、分子載電荷量以及給藥體積與給藥部位等許多因素的影響。生理因素如年齡、體質(zhì)量也會(huì)對(duì)同一藥物的生物利用度產(chǎn)生影響，導(dǎo)致出現(xiàn)較大的差異。一項(xiàng)在綿羊體內(nèi)開展的實(shí)驗(yàn)顯示，皮下注射給藥后，不同相對(duì)分子質(zhì)量的藥物（5-氟-2'-脫氧尿苷為246.2，菊粉為5200，

8、細(xì)胞色素C為12300，IFN-α為19000）在綿羊淋巴液中的累積回收率與相對(duì)分子質(zhì)量之間呈現(xiàn)正相關(guān)性。提示，相對(duì)分子質(zhì)量小于1000的藥物，其大部分被吸收后進(jìn)入血液循環(huán)，此時(shí)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)在藥物吸收過程中的作用暫可忽略不計(jì)。相對(duì)分子質(zhì)量為19000時(shí)，約60%的藥物被吸收進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。這也意味著淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)在常見的蛋白多肽藥物（相對(duì)分子質(zhì)量為1500~70000）和核酸類藥物（相對(duì)分子質(zhì)量為6000~18000）皮下給