倪健-傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質(zhì)量研究

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1、傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質(zhì)量研究的要求北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院制藥系教育部中藥制藥與新藥開(kāi)發(fā)工程研究中心北京市中藥新藥與基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室倪健制藥領(lǐng)域事例透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)藥品注冊(cè)核查2006、6“進(jìn)一步加強(qiáng)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作的通知”（265號(hào)文）2006、11“關(guān)于印發(fā)＜藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作方案＞的通知”（566號(hào)文）原則：公平公正；分級(jí)負(fù)責(zé)；保持工作連續(xù)性品種范圍：05.1.1.-06.8.31受理的新藥和仿制品種；06.1.1-8.31批準(zhǔn)的品種（不包括補(bǔ)充申請(qǐng)和生物制品）。內(nèi)容：申報(bào)資料的真實(shí)性方法：分批推進(jìn)；分類展開(kāi)；分級(jí)負(fù)責(zé)。要點(diǎn)：處方工藝研究及試制；質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢

2、驗(yàn)；藥理毒理研究；臨床試驗(yàn)；其它（委托研究、各項(xiàng)研制時(shí)間）。判定標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)定否決項(xiàng)、嚴(yán)重缺陷項(xiàng)、一般缺陷項(xiàng)。退回或注銷批準(zhǔn)文號(hào)：否決項(xiàng)1；嚴(yán)重3；缺陷累計(jì)7注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查基本原則1、“必要、科學(xué)、合理”2、“安全、有效及質(zhì)量可控”工藝變更情況劃分1、生產(chǎn)設(shè)備變更—分為Ⅰ、Ⅱ類變更2、生產(chǎn)工藝變更--Ⅱ類變更3、制劑處方變更--分為Ⅰ、Ⅱ類變更Ⅱ類變更（簡(jiǎn)單改變、重大改變）處理原則1、企業(yè)按原注冊(cè)申報(bào)的工藝和處方生產(chǎn)，能夠保障產(chǎn)品質(zhì)量的，可以繼續(xù)生產(chǎn)2、企業(yè)經(jīng)充分研究和驗(yàn)證后改變工藝和處方，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，必須按要求限時(shí)進(jìn)行申報(bào)，視情況可以同意繼續(xù)生產(chǎn)3、企業(yè)未充分

3、研究和驗(yàn)證，擅自改變工藝和處方，并存在質(zhì)量隱患的，必須責(zé)令其停止生產(chǎn)對(duì)工藝不成熟、處方和劑型不合理、質(zhì)量不穩(wěn)定品種的生產(chǎn)，視情況采取相應(yīng)處理措施。對(duì)工藝、處方與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不相適應(yīng)的，責(zé)令限期建立完善相應(yīng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并申報(bào)修訂國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。兩個(gè)事件的啟示要求：深入性、嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性規(guī)范性、真實(shí)性、重復(fù)性藥品研究和生產(chǎn)是有要求的中藥復(fù)方制劑6.“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包括：6.1中藥復(fù)方制劑；6.2天然藥物復(fù)方制劑；6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。對(duì)于“注冊(cè)分類6”未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑按照不同類別的要求應(yīng)提供資料為：①中藥復(fù)方制劑，根據(jù)

4、處方來(lái)源和組成、功能主治、制備工藝等可減免部分試驗(yàn)資料，具體要求另行規(guī)定；②天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)提供多組份藥效、毒理相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；③處方中如果含有無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，還應(yīng)當(dāng)參照相應(yīng)注冊(cè)分類中的要求提供相關(guān)的申報(bào)資料；④中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑中的藥用物質(zhì)必需具有法定標(biāo)準(zhǔn)，申報(bào)臨床時(shí)應(yīng)當(dāng)提供中藥、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補(bǔ)作用）的比較性研究試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，以及中藥、天然藥物對(duì)化學(xué)藥品生物利用度影響的試驗(yàn)資料；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)通過(guò)臨床試驗(yàn)證明其組方的必要性，并提供中藥、天然藥物對(duì)化學(xué)藥品人體生物利用度影響的試驗(yàn)資料。處方中

5、含有的化學(xué)藥品（單方或復(fù)方）必須被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載。中藥復(fù)方制劑類型一、來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑二、主治為證候的中藥復(fù)方制劑三、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑一、來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑處方來(lái)源于經(jīng)典名方，并應(yīng)當(dāng)同時(shí)具備以下條件：（1）有長(zhǎng)期廣泛的人用史或有文獻(xiàn)可查，至今仍為臨床醫(yī)師所習(xí)用。（2）工藝與臨床長(zhǎng)期沿用的傳統(tǒng)工藝基本一致，給藥途徑與日用生藥量與古代醫(yī)籍所載一致。（3）臨床應(yīng)用確有療效，有明顯的優(yōu)勢(shì)與特色。（4）功能主治應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致。（5）功能主治適應(yīng)癥范圍不屬于急重癥，不屬于孕婦、兒童等特殊人群用藥。（6）處方中不含毒性藥材或配伍禁忌，不含有瀕危

6、野生動(dòng)植物。（7）處方中藥材均應(yīng)有法定標(biāo)準(zhǔn)，且用量不超過(guò)法定標(biāo)準(zhǔn)的推薦量。此類中藥復(fù)方制劑的注冊(cè)申請(qǐng)，可不提供非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料，但需提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)。此類中藥復(fù)方制劑，需組織本學(xué)科中醫(yī)專家針對(duì)處方來(lái)源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功能主治、用法用量等進(jìn)行審查。藥品使用說(shuō)明書中需注明：功能主治來(lái)自古代經(jīng)典名方，經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐應(yīng)用，未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。二、主治為證候的中藥復(fù)方制劑1、處方組成應(yīng)當(dāng)符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論，并具有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。2、臨床試驗(yàn)可采用“以證統(tǒng)病”的評(píng)價(jià)方法。確證療效的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行至少2個(gè)以上系統(tǒng)、3種西醫(yī)

7、疾病的觀察，其試驗(yàn)組不得少于100例（具體例數(shù)待討論）。3、與傳統(tǒng)工藝和用量基本一致的，臨床前可不提供非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)資料，但應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料；臨床可不進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。4、與傳統(tǒng)工藝和用量不一致的，藥效學(xué)可僅進(jìn)行與功能主治密切相關(guān)的并與傳統(tǒng)工藝進(jìn)行對(duì)比的1~2項(xiàng)試驗(yàn)。鑒于中醫(yī)“證”的動(dòng)物模型尚不夠成熟，一般情況下可不要求對(duì)“證”的動(dòng)物模型的觀察，但應(yīng)通過(guò)動(dòng)物觀察藥物的“功能（藥理作用）”；如所擬定的“功能”也無(wú)合適的動(dòng)物模型，可不進(jìn)行